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Proteína C activada: ¿en qué enfermos se justifica su coste?
Artículo
original:
Angus
DC, Linde-Zwirble WT, Clermont G, Ball DE, Basson BR, Ely EW, Laterre PF,
Vincent JL, Bernard G, van Hout B; PROWESS Investigators. Cost-effectiveness
of drotrecogin alfa (activated) in the treatment of severe sepsis. Crit
Care Med 2003; 31: 1-11.
Introducción:
La gran mayoría
de los pacientes con sepsis grave presentan déficit de proteína C
activada (PCA), asociándose este hecho a un mayor riesgo de mortalidad.
El estudio PROWESS (ver enlaces) se planteó como un ensayo clínico
aleatorizado en fase III para evaluar la eficacia y la seguridad de la PCA
en la sepsis grave. Se comparó con placebo una infusión continua durante
96 horas de PCA. El estudio tuvo un carácter multicéntrico, participando 164 hospitales de
11 países incluyéndose un total de 1.690 pacientes. El objetivo primario del estudio fue
valorar la muerte por cualquier causa a los 28 días del comienzo de la
infusión. El análisis de los resultados se realizó por intención de
tratar. La mortalidad a los 28 días fue del 30,8% en el grupo placebo y
del 24,7% en el grupo PCA, diferencia que fue significativa (p=0,005 en
el análisis no estratificado). La reducción absoluta en el riesgo de
muerte fue del 6,1% (IC 95%: 1,9-10,4%), el riesgo relativo de 0,8 (IC 95%:
0,69-0,94), la reducción en el riesgo relativo del 19,4% (IC 95%:
6,6-30,5%), y el NNT (número necesario de tratamientos con PCA para
evitar una muerte a los 28 días) de 16 (IC 95%: 10 a 54). Sin embargo en
este estudio no quedaron claras varias cuestiones como la eficacia del fármaco
en diferentes subgrupos de pacientes (según gravedad o nivel de proteína
C, por ejemplo) o la relación coste/beneficio. El objetivo de
este artículo fue responder a esta última cuestión.
Métodos
y resultados:
El diseño es
un análisis de la relación coste/beneficio entre grupo de tratamiento y
placebo en los 552 pacientes norteamericanos del estudio PROWESS (33% del
total de pacientes incluidos).
Se realizaron
estimaciones a corto plazo (28 días) y largo plazo. Se consideraron como
costes a corto plazo: el costo en UCI y en el hospital (PCA, otros fármacos,
honorarios médicos) en dólares del año 2000. Beneficio
a corto plazo: reducción de la mortalidad en el grupo de tratamiento.
Costos a largo
plazo: costos a corto plazo más estimaciones de coste a largo plazo
basados en costes por edad en el año 1987 proyectados al año 2000 por el
Nacional Center of Health Statistics. Beneficio
a largo plazo: años de vida ganados en supervivientes a los 28 días
ajustados a la calidad (QALY). Se ajustó la supervivencia para cada
segmento de edad -de la población general americana- al riesgo relativo
de muerte para los supervivientes por sepsis (RR= 0,51) según Quartin et
al (1). La calidad en QALY se estimó para el grupo de supervivencia, y no el
de edad. Se penalizaba así la supervivencia y la calidad de vida en
enfermos sépticos, que se ha demostrado inferior a los controles.
Se efectuaron
análisis de robustez del modelo mediante análisis de sensibilidad para
el total de enfermos y para algunos subgrupos de interés en función de
su patología y gravedad. El lugar, intervenciones, asignación,
enmascaramiento y criterios de inclusión/exclusión son los mismos que se
describen en el estudio PROWESS.
Los resultados
mostraron que, una vez comprobada la homogeneidad de los supervivientes en
los dos grupos de tratamiento, la PCA a los 28 días costó 160.000 $
(= €) por vida salvada, estimándose una probabilidad del 87% de que esta
cifra estuviese por debajo de 250.000 $ por vida salvada). A largo plazo,
y teniendo en cuenta la fiabilidad de las estimaciones, la PCA podría
costar 48.800 $ por vida salvada, con una probabilidad de que este límite
no superase los 100.000 $ del 82%. Estas cifras fueron consistentes tras
ser sometidas a cambios en sus variables en múltiples escenarios (análisis
de sensibilidad). Las variables que teóricamente más alterarían la
relación coste/beneficio serían el coste del fármaco, la calidad de
vida y la supervivencia. Los
enfermos con APACHE II > 25 y aquellos con una supervivencia media
mayor de 4,6 años tuvieron un coste/QALY de 27.000 $. Sin embargo, los
pacientes con APACHE menor de 25 puntos y supervivencias menores no
mostraron cifras favorables.
Comentario:
Aunque el
estudio muestra que la PCA tiene un perfil similar a la de muchas
estrategias sanitarias (tabla I) bien aceptadas, sus resultados han de
observarse con detenimiento y prudencia teniendo en cuenta las siguientes
consideraciones:
La primera es
que las asunciones sobre supervivencia y calidad de vida a largo plazo son
proyecciones de estudios publicados y no estimaciones reales. A pesar de
su mérito metodológico y estadístico, su aplicación a poblaciones
específicas de enfermos sépticos puede no ser la adecuada al mundo real.
Por ejemplo, la edad de los pacientes en el ensayo PROWESS (el 56% con
más de 60 años)
fue menor a la media de enfermos sépticos generales en otros estudios
(70% con más de 60 años y 40% más de 75). Esto
indicaría una menor esperanza de vida, afectando claramente al perfil de
coste/efectividad.
Lo que es válido
para USA puede no serlo para entornos similares, como el europeo o el canadiense, donde los costes, la cobertura sanitaria y las escalas de
calidad de vida pueden variar sustancialmente. A pesar de la robustez de
los análisis de sensibilidad, se deberían esperar ensayos locales para
poder confirmar los resultados. También la validez externa de estos datos
puede verse comprometida, sobre todo si se tiene en cuenta que los
resultados están extraídos de un estudio con condiciones de inclusión más
estrictas que las reales donde los costos indudablemente se incrementarían.
También la interacción con otras terapias novedosas potencialmente
susceptibles de usarse en la sepsis (heparina, insulinoterapia,
esteroides) podría alterar el perfil de eficacia de este fármaco.
En cuanto a la
gravedad parece claro que el coste/beneficio favorece a los enfermos
graves con alta intervención (coste/QALY de 27.000 $) Aun con la reserva
para el análisis por subgrupos (ver artículo de Wesley et al en este número
de REMI), este hecho confirma que el beneficio neto podría ser menor en
enfermos menos graves, restringiendo el uso según las normas
recientemente dictadas por la FDA. Si observamos el análisis por
subgrupos (ver tabla II) el enfermo “ideal” para la administración del
fármaco sería un enfermo menor de 60 años con neumonía, shock y APACHE
> 25 puntos.
Los estudios de
coste/efectividad son únicamente herramientas de análisis
presupuestario. Desde el
punto de vista socio-sanitario, lo que en EEUU e Inglaterra puede parecer
adecuado puede ser un lujo en otros países con menor PIB donde el coste
de oportunidad (coste de una medida para el sistema por realizar una
estrategia en vez de otra) puede ser muy elevado. Incluso en EEUU, esto
podría ser un lujo dados sus problemas sanitarios (falta de cobertura
universal), precisando financiación extra por las compañías de seguros.
En esta misma línea, las autoridades sanitarias públicas y privadas en
Europa, pueden no considerar beneficioso para sus presupuestos este
producto. Lo que es coste/efectivo de acuerdo a una cifra (25.000 a 50.000
$/QALY) puede no ser permisible siempre. El coste de una medida no se
juzga así por su comparación con un punto de corte, sino que debe ser
tan bueno como sea posible de acuerdo a estándares propios de cada país.
Es
pronto para hacer conclusiones sobre este producto. El próximo ensayo a
realizar
en pacientes con baja gravedad arrojará luz. Otros
autores han recomendado repetir nuevos estudios confirmatorios y el
establecimiento de un registro de enfermos sépticos que ayuden a delinear
el beneficio y el coste real de este tratamiento.
|
Tabla I
|
| |
| Intervención |
Escenario |
coste/QALY
($) |
| Estatinas |
Prevención secundaria vs.
niacina |
1.600 |
| By-pass coronario |
Enfermedad
coronaria izquierda con angina vs. tratamiento médico |
7.100 |
| rTPA |
IAM anterior vs.
estreptoquinasa |
18.000 |
| Proteína C activada |
Sepsis
grave con APACHE-II > 25 vs. tratamiento médico estándar |
27.000 |
| Proteína C activada |
Sepsis
grave con cualquier APACHE-II vs. tratamiento médico |
49.000 |
| Desfibrilador implantable |
vs. amiodarona
seguido por desfibrilador implantable |
40.000 (*) |
| Transplante de
pulmón |
vs.
tratamiento estándar, asumiendo diez años de supervivencia |
44.000
(*) |
| Resucitación cardiopulmonar |
en el hospital vs. no
resucitación |
215.000 |
| Resucitación cardiopulmonar |
extrahospitalaria vs. no
resucitación |
603.000 |
|
Se estima un coste/QALY razonable aquel menor de 50.000 $.
(*) El intervalo de confianza de esta cifra cruza la línea de los 50.000
$
|
|
Tabla II
|
| |
| Subgrupo |
Coste/efectividad
a 28 días ($) |
Coste/efectividad
a largo plazo ($) |
| Todos los pacientes |
159.800 |
48.000 |
| Mayores de 60 años |
116.400 |
110.500 |
| Menores de 60 años |
221.700 |
32.200 |
| APACHE-II 3-19 |
Elevado |
Elevado |
| APACHE-II 20-24 |
495.800 |
> 500.000 |
| APACHE-II 25-29 |
-76.100 |
28.400 |
| APACHE-II 30-53 |
-98.700 |
31.100 |
| Sin shock |
565.200 |
>
500.000 |
| Con shock |
133.800 |
33.700 |
| Gram positivos |
76.200 |
30.700 |
| Gram negativos |
170.200 |
143.400 |
| Infección pulmonar |
89.500 |
26.400 |
| Infección abdominal |
616.000 |
Elevado |
| Infección urinaria |
Elevado |
Elevado |
|
Elevado: Se considera cuando la relación coste/efectividad no es
recomendable desde el punto de vista socio-sanitario.
|
Vicente Gómez Tello
©REMI, http://remi.uninet.edu.
Febrero 2003.
Enlaces:
Palabras clave:
Proteína C activada, Sepsis grave, Coste-efectividad.
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