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Diseño de ensayos clínicos sobre el tratamiento de la sepsis: cuestiones metodológicas

Los ensayos clínicos aleatorizados (ECA) son la mejor herramienta con la que contamos para evaluar la eficacia de una intervención sanitaria. El caso de la sepsis no es una excepción; sin  embargo, la historia de los ensayos ECA en pacientes con sepsis está repleta de controversias cuando no de verdaderas decepciones [1]. Baste recordar el caso de las megadosis de corticoides en el shock séptico [2], ampliamente utilizados en una época y abandonados en la actualidad, el famoso caso de los anticuerpos anti-endotoxina [3], que nunca llegaron a utilizarse en la clínica, o la plétora de ensayos fracasados con inhibidores de la cascada inflamatoria [4, 5].

Las causas de estos fracasos se encuentran frecuentemente en  la complejidad de los modelos fisiopatológicos de la sepsis y en la dificultad de extrapolar los resultados de la investigación animal a pacientes reales [4]. Otras veces, sin embargo, el problema estriba en un diseño o un análisis inadecuado del ensayo [6].

En este capítulo pretendemos revisar los aspectos esenciales que afectan a la validez y aplicabilidad de los resultados de los ensayos clínicos, con especial énfasis en los ensayos realizados en pacientes con sepsis. El lector familiarizado con el diseño de ensayos clínicos en general puede obviar la siguiente sección y pasar directamente a la sección 3.

El conocimiento de la estructura básica de un ECA ayuda a identificar los puntos vulnerables del diseño que pueden comprometer la validez del mismo. Partiremos de la estructura de un ECA paralelo (figura 1).

El primer paso consiste en definir de forma precisa la pregunta de investigación. Una pregunta bien formulada contiene al menos 3 componentes, claramente identificables: la intervención (el tratamiento activo que se va a aplicar),  la población en la que se va a aplicar (por ejemplo pacientes con shock séptico o con sepsis meningocócica), y el desenlace clínico con el que vamos a decidir si la intervención realmente funciona (por ejemplo, mortalidad a los 28 días o necesidad de ventilación mecánica). Estos 3 componentes se identifican fácilmente con el acrónimo PIO (Paciente / Intervención / Outcome –desenlace clínico en inglés).

Figura 1 (no mostrada)

El siguiente paso consiste en seleccionar una población de pacientes adecuada para responder a la pregunta de investigación, mediante la definición de unos criterios estrictos de inclusión y exclusión. Por ejemplo, si el desenlace elegido es la mortalidad a largo plazo, no sería adecuado incluir pacientes moribundos, que complicarían la interpretación de los resultados. De forma similar, si el fármaco en estudio aumenta el riesgo de sufrir hemorragias, no sería ético incluir pacientes propensos al sangrado.

La existencia de estos criterios de inclusión y exclusión hace que la población de pacientes no sea una muestra representativa, lo que puede limitar la validez externa del estudio. Por ejemplo, la exclusión de pacientes ancianos o diabéticos puede comprometer la capacidad de generalizar los resultados a estos grupos de pacientes. Estas exclusiones, realizadas antes de la aleatorización, no comprometen, sin embargo la validez interna del estudio.

A los pacientes que cumplen criterios de inclusión -y que aceptan participar en el estudio- se les asigna de forma aleatoria a recibir el tratamiento activo (grupo experimental) o a no recibirlo (grupo control). Gracias al azar, si el número de pacientes es suficientemente amplio, se espera que los factores pronósticos (tanto conocidos como desconocidos) se distribuyan de forma equilibrada entre los 2 grupos, haciéndolos comparables. Sin embargo, cuando el número de pacientes incluido en el ECA es reducido, es frecuente que se produzcan desequilibrios entre los dos grupos. Ello obliga a sopesar en qué medida el efecto detectado se debe al tratamiento recibido o al diferente perfil pronóstico de los 2 grupos. A efectos de asegurar dicha comparabilidad, y dado que un tratamiento sin actividad terapéutica intrínseca puede tener un efecto (efecto placebo), el grupo control suele recibir un fármaco inactivo (habitualmente añadido al tratamiento habitual). En este caso, se dice que el ECA es controlado con placebo.

La aleatorización es el punto clave del ECA, ya que previene el sesgo de selección, que aparece de forma sistemática en los estudios observacionales. En éstos últimos, el grupo de expuestos y no expuestos no son comparables en cuanto a factores pronósticos, por lo que resulta difícil decidir -incluso con el uso de técnicas estadísticas sofisticadas- qué parte de las diferencias observadas se deben al tratamiento y qué parte son, sencillamente, el resultado de las diferencias de partida entre el grupo experimental y el grupo control.

Para que exista verdadera aleatorización, el investigador debe ser incapaz de  adivinar si el siguiente paciente iría asignado al grupo experimental o al grupo control. De esta forma se pretende que los criterios de inclusión-exclusión se apliquen de la misma manera en todos los pacientes, sin favorecer inconscientemente a ninguno de ellos. Ello se consigue mediante la ocultación de la secuencia de aleatorización (OSA), por ejemplo mediante el uso de sobres opacos sellados o mediante el establecimiento de una central de aleatorización que indica al investigador (telefónicamente o por un sistema informático) el lote que debe usar en cada paciente individual. Diversos estudios han demostrado que los ECA que no informan del método con el que se ha ocultado de la secuencia de aleatorización sobreestiman el efecto en aproximadamente un 30% [7, 8].

Una vez aleatorizados, los pacientes reciben el tratamiento activo o el control. Siempre que sea posible, el tratamiento activo y el placebo tienen el mismo aspecto, de forma que  el grupo al que pertenece el paciente queda oculto, tanto para el investigador como para el paciente (“doble ciego”). Con este enmascaramiento se pretende prevenir tanto el sesgo de medición (el efecto se mide igual en los dos grupos) como la cointervención (los dos grupos reciben el mismo tratamiento al margen del tratamiento experimental).

Es importante no confundir la OSA (concealled randomization) con el enmascaramiento (blinding). La OSA actúa previamente a la aleatorización y previene el sesgo de selección, mientras que el enmascaramiento previene el sesgo de medición (y la cointervención). Diversos estudios sugieren que el impacto del doble ciego es menor que el de la OSA, de forma que, en su conjunto,  los estudios que no son “doble ciego” sobreestiman el efecto en alrededor del 15% [7, 8].

Una vez aleatorizados los pacientes, pueden presentarse problemas que dificultan la interpretación del estudio. Por ejemplo, puede que los pacientes del grupo experimental no reciban realmente el tratamiento (mal cumplimiento), o que los pacientes del grupo control reciban el tratamiento experimental (contaminación). Otras veces se incluye (inapropiadamente) en el estudio a pacientes que realmente no cumplían criterios de inclusión (violación del protocolo). Asimismo es posible que los pacientes se pierdan en el seguimiento, lo que nos impide medir de forma adecuada la frecuencia del desenlace clínico.

A diferencia de las exclusiones “pre-aleatorización”, las exclusiones “post-aleatorización” pueden comprometer la validez interna del estudio. Por ejemplo, los pacientes no cumplidores suelen presentar un peor pronóstico a priori que los pacientes que reciben el tratamiento (ya sea éste el tratamiento activo o el placebo). Por ello, si se excluyen del análisis a los pacientes no cumplidores (“análisis por protocolo”), desaparece la garantía de que los dos grupos sean realmente comparables.

La posición más extendida aconseja que el análisis se haga “por intención de tratar”, es decir, que se analicen todos los pacientes que fueron aleatorizados, sin exclusiones, en el grupo al que fueron asignados inicialmente, independientemente de si recibieron o no el tratamiento, de que hubiera o no violación del protocolo, o de que haya fallado o no el seguimiento [9]. Aunque en ocasiones puede parecer ilógico, el análisis por intención de tratar tiene dos claras ventajas. En primer lugar, esta estrategia es más coherente con la vida real, donde el no cumplimiento o las violaciones del protocolo son habituales. Y segundo, y más importante, el análisis por intención de tratar tiende a preservar la comparabilidad de los dos grupos.

En lo que resta de este capítulo retomaremos estos puntos clave dentro del marco de los ensayos clínicos en pacientes con sepsis. El lector interesado puede ampliar estos aspectos en la bibliografía recomendada al final de este capítulo.

En los últimos 15 años la mayoría de los ensayos clínicos en pacientes con sepsis se han apoyado en  las definiciones del American College of Chest Physicians /  Society of Critical Care Medicine (ACCP / SICM) [10]. Estas definiciones han sido útiles para homogeneizar la nomenclatura y hacer comparables los diversos estudios; sin embargo, su utilización como criterio único para seleccionar pacientes en ensayos clínicos es probablemente inadecuada.

En efecto, una primera característica que debe cumplir la población a estudio es que tenga un nivel apropiado de gravedad [11]. Como ejemplo hipotético, imaginemos un ensayo clínico en pacientes con sepsis de amplio espectro, en el que 200 pacientes son asignados al grupo experimental y 200 al grupo control (figura 2). La mortalidad basal de los pacientes es del 36%, y el tratamiento reduce la mortalidad en un 25% (Riesgo relativo 0,75). Como se puede ver en la figura 2, ello supone una reducción absoluta del riesgo del 9%, lo que significa que hay que tratar a unos 11 pacientes (1/0,09) para evitar una muerte. Desgraciadamente, la P no alcanza la significación estadística (P = 0,067), con lo que el ensayo no resulta concluyente.

Figura 2 (no mostrada)

Supongamos ahora que esa población en estudio está formada por 200 de pacientes de alto riesgo (con una mortalidad basal del 60%) y 200 pacientes de bajo riesgo (con una mortalidad basal del 12%). En el grupo de alto riesgo, la mortalidad tras el tratamiento se reduce al 45% (0,60 x 0,75). La reducción absoluta del riesgo es ahora del 15%, lo que supone que basta con tratar a 7 personas para evitar una muerte (1/0,15), y esta asociación es estadísticamente significativa (P = 0,047). Por lo tanto, el efecto neto de la ampliación de la muestra con 200 pacientes de bajo riesgo (por ejemplo para hacerla más “representativa”) ha sido la introducción de “ruido”, con la consiguiente reducción de la potencia estadística del estudio, y la conversión del estudio en un ensayo no concluyente.

En el otro extremo, los pacientes demasiado graves es difícil que se puedan beneficiar de cualquier tratamiento, por lo que constituyen otra fuente de “ruido” que puede enmascarar la efectividad del tratamiento. Por ejemplo, en el estudio PROWESS [12], tras la inclusión de 720 pacientes, los investigadores decidieron (apropiadamente) cambiar los criterios de reclutamiento al objeto de excluir pacientes con alta probabilidad de morir por causas no directamente relacionadas con la sepsis.

En concordancia con las consideraciones anteriores, un grupo de expertos reunido por el Medical Research Council  británico para promover unos mejores diseños de los ensayos clínicos en pacientes con sepsis [1] recomienda que los criterios de inclusión no se basen exclusivamente en la definición de sepsis del ACCP / SICM, por 2 razones básicas (tabla I):

a)   La primera es que los pacientes incluidos en los ECA deben tener un riesgo apreciable de presentar el evento diana, y este alto riesgo no se asegura con una población heterogénea de enfermos, con pronósticos diversos, que se agrupan tras la definición de sepsis.

b)   La segunda es que los pacientes deben ser especialmente proclives a beneficiarse del nuevo tratamiento. Por ejemplo, si se está ensayando un fármaco que interfiere en la síntesis de la pared bacteriana de los bacilos gram negativos, no sería lógico seleccionar pacientes con sospecha de sepsis estafilocóccica. De igual manera, una rotura de cuerdas tendinosas secundaria a una endocarditis no se va a resolver con un tratamiento con proteína C activada, por mucho que el paciente cumpla criterios de sepsis.

Figura 3 (no mostrada)

Los pacientes con sepsis requieren la aplicación de un gran número de medidas terapéuticas y de sostén, además del tratamiento experimental. Ello hace a los ensayos en sepsis especialmente propensos a la posibilidad de que se realice un esfuerzo terapéutico distinto (al margen de la intervención en estudio). De esta forma, los 2 grupos que inicialmente eran comparables, pueden hacerse progresivamente divergentes conforme avanza el ensayo debido a que en un grupo se realiza un mayor esfuerzo terapéutico que en otro. Por ejemplo,  Sprung y col. [22] han comunicado que un 22% de los enfermos incluidos en un ensayo multicéntrico de sepsis recibieron limitación de esfuerzo terapéutico, con una mortalidad hospitalaria del  97%. Si esta limitación de esfuerzo terapéutico no fuera uniforme en los dos grupos, se estaría introduciendo un sesgo en la estimación del efecto. Este sesgo se previene habitualmente mediante 2 herramientas: (1) la protocolización rigurosa de las intervenciones que reciben los pacientes; y (2) el enmascaramiento (doble ciego), impidiendo que tanto los investigadores como el propio paciente conozcan el grupo al que han sido asignados.

El paciente individual rara vez está  adecuadamente representado en un ECA. Ello se debe en parte a que los ensayos se realizan en  pacientes apropiados para evaluar la eficacia del tratamiento, con criterios de inclusión y exclusión estrictos, bajo condiciones controladas y con equipos de investigadores altamente motivados. Todas estas condiciones hacen que los resultados del ensayo clínico representen el efecto del tratamiento bajo condiciones óptimas (estudios de “eficacia”). En la práctica real, bajo condiciones asistenciales no siempre óptimas, con enfermos con comorbilidad (mayor propensión a los efectos adversos del tratamiento), los resultados (“efectividad” real) suelen ser inferiores. Por otro lado, el tratamiento se aplica a un paciente, con unos determinados valores y preferencias, que es exigible respetar y que pueden ser incompatibles con la aplicación vertical de la evidencia.

Por todo ello, no basta disponer de un ensayo suficientemente válido que demuestre una efectividad relevante en términos de desenlaces clínicos. Para dar el salto entre los resultados del ensayo y el paciente individual es preciso estimar la relación riesgo-beneficio individual y, a ser posible, tomar en cuenta las preferencias del enfermo (tabla IV).

Para ilustrar estos aspectos, partiremos de un escenario hipotético (tabla V).

El estudio PROWESS ha demostrado que la proteína C activada (PCA) reduce la mortalidad a los 28 días en pacientes similares a la del escenario clínico (24,7% frente a 30,8%, P = 0,005), aunque con tendencia a aumentar la incidencia de hemorragias graves (3,5% frente a 2%, P = 0,06). Sin embargo, en el ensayo mencionado se excluyen pacientes con alto riesgo hemorrágico, y nuestra enferma (mujer, antecedentes de alcoholismo, APTT ligeramente alargado) presenta un riesgo hemorrágico mayor que el promedio de los pacientes incluidos en el estudio.

El número de pacientes que hay que tratar con PCA para evitar un fallecimiento (NNT) se puede calcular como la inversa de la diferencia absoluta de riesgos entre los grupos experimental y el control (1/0,061 = 16). El riesgo hemorrágico es más difícil de calcular; sin embargo, extrapolando la experiencia de la anticoagulación crónica [23], estimamos que el riesgo de hemorragia grave es el doble que el del ensayo. En el ensayo, el número necesario para hacer daño (NNH) es de 67. Por tanto, el NNH ajustado para pacientes similares a la nuestra es de 34 (67/2)). En otras palabras, cada 34 pacientes como la nuestra tratadas con PCA provocamos 1 hemorragia grave adicional, pero evitamos 2 fallecimientos, que se hubieran producido sin PCA. La relación riesgo beneficio es, por tanto, claramente favorable: aunque las hemorragias producidas por el PCA fueran letales, se evitarían más fallecimientos administrando PCA que administrando placebo.

Otras veces, sin embargo, la situación es más comprometida. Por ejemplo, supongamos que, en el escenario anterior, el riesgo hemorrágico de la paciente es 5 veces superior a la del ensayo (en la práctica estas situaciones de alto riesgo hemorrágico entrarían dentro de las contraindicaciones aceptadas del uso de PCA). Además, debido a las convicciones religiosas de la enferma, para ella el impacto de una hemorragia grave que requiera transfusión es casi tan grave como la muerte. En este caso, puede ayudar el cálculo del umbral de tratamiento (UA) [24], definido como:

            Aumento absoluto de efectos adversos x Impacto de efectos adversos
UA =   -------------------------------------------------------------------------
            Número absoluto de eventos prevenidos x Impacto de eventos prevenidos

En la práctica, el UA no es más que un refinamiento de la tradicional “relación riesgo/beneficio”. Cuanto menor sea el umbral de acción, mejor será la relación riesgo/beneficio. Un UA mayor de 1 indica que el tratamiento tiene más probabilidades de hacer daño que de beneficiar al paciente y, por lo tanto, no debería ser administrado.

De acuerdo con la paciente o su representante, asignamos al fallecimiento un impacto de 1 y a la hemorragia grave un impacto de 0,9.

La reducción absoluta del riesgo = 1/NNT = 1/16

El aumento absoluto del riesgo = 1/(NNH/5) = 1/14

El umbral de acción será:

            1/14 x 0,9
UA =   ------------ = 1,03
              1/16 x 1

En este caso, el UA es superior a 1, con lo que no podemos, de acuerdo con el riesgo individual y sus preferencias, recomendar al paciente la administración de proteína C activada.

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Jaime Latour Pérez
Hospital Universitario de Elche, Alicante
©REMI, http://remi.uninet.edu. Febrero 2005.

Palabras clave: Sepsis grave, Ensayos clínicos, Aleatorización, Ocultación de la secuencia de aleatorización, Enmascaramiento, Análisis por intención de tratar, Análisis de subgrupos, Cointervención, Umbral de tratamiento.