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Clostridium difficile (CD) ha sido un microorganismo con pocos
problemas de resistencia antimicrobiana y habitualmente buena respuesta al
tratamiento con metronidazol. Recientemente se han publicado numerosos
trabajos donde se informa de un aumento de la refractariedad al
tratamiento estándar y de las tasas de recurrencia, aunque de momento las
cepas con concentraciones mínimas inhibitorias (CMI) elevadas a
metronidazol no han tenido una traducción clínica aparente. En realidad no
se han observado diferencias significativas entre las CMI de las cepas
aisladas en pacientes con buena o mala respuesta al metronidazol.
Inicialmente se pensaba que las recurrencias eran debidas a la germinación
de esporas de la bacteria una vez finalizado el tratamiento, pero los
análisis microbiológicos han demostrado que hasta en la mitad de las
recurrencias las cepas aisladas son distintas a las primitivas, demostrándose la
gran facilidad para la adquisición horizontal en el ámbito hospitalario de
una nueva cepa. Hasta ahora hemos considerado que los factores que
determinan la evolución de los pacientes con colitis seudomembranosa son
más personales que microbiológicos propiamente dichos (tabla I).
Tabla I. Factores de riesgo de refractariedad o
recurrencia de la colitis por C. difficile
Edad
avanzada
Reexposición a antibióticos
Comorbilidades graves
Hipoalbuminemia
Estancias
hospitalarias prolongadas
Estancia
en unidades de cuidados intensivos
Al problema conocido de las recurrencias y
reinfecciones se ha añadido en los últimos años otra preocupación. Desde
finales de 2002 se apreció un aumento en la morbilidad, con mayor
frecuencia de casos graves con mala respuesta a metronidazol, reacciones
leucemoides, megacolon tóxico, necesidad de colectomía, shock e
ingresos en UCI, así como en la mortalidad atribuible a C. difficile
[1].
El comportamiento epidémico observado en Canadá, Estados Unidos y también
en Gran Bretaña y Noruega motivó la creación de grupos de trabajo y el
estudio exhaustivo de las cepas procedentes de lugares distantes, con la
hipótesis de que debía estar implicado un “nuevo” C. difficile más
virulento. Y efectivamente, Warny y col. [2]
comprueban que los brotes estaban causados por una misma cepa denominada
NAP1/027 (o tipo BI en análisis de restricción de endonucleasa),
caracterizada por un patrón electroforético por PFGE (pulsed field gel
electrophoresis) NAP1 (pulsotipo I norteamericano), un ribotipo por
PCR 027 y un toxinotipo III, que si bien no era nueva sí, se había aislado
muy infrecuentemente hasta ahora y no había constancia de que fuera tan
agresiva. Esta cepa fue más habitual en los casos nosocomiales, pero
también se aisló en el 37% de los casos adquiridos en la comunidad,
comprobándose que ninguno de estos pacientes había sido admitido en un
hospital durante el año anterior al diagnóstico.
Esta cepa sintetiza una toxina binaria
(diferente a las toxinas A y B), cuyo papel patogénico exacto aún no se
conoce, y es portadora de una delección parcial en el gen tcdC
regulador de la expresión de los genes productores de toxinas A y B, que
en condiciones normales se encarga de regular a la baja la síntesis de
dichas toxinas. Se piensa que la mayor agresividad de la cepa reside en
gran parte en la alteración de ese gen, que determina que se produzcan
mayor cantidad de toxinas A y B (16 a 23 veces más) con una cinética más
acelerada que otras cepas. Los aislamientos presentan un patrón de
resistencia a fluorquinolonas uniforme, por lo que se hipotetiza que la
emergencia de la NAP1/027 está en relación con el importante incremento en
el uso de las fluorquinolonas aparte de las cefalosporinas.
En este mes varias revistas médicas de nuevo
se hacen eco de los brotes epidémicos por estas cepas de C. difficile
hipervirulentas. McDonald y col. [3]
publican un estudio multicéntrico realizado en seis estados
norteamericanos entre 2000 y 2003 que incluye los aislamientos de ocho
brotes. En más del 50% de los casos se aisló la cepa BI/NAP1. Loo y col.
[4]
en el mismo número del New England Journal of Medicine comunican los
resultados de un estudio de casos y controles prospectivo efectuado en
doce hospitales de Québec entre enero y junio de 2004. En ese período, la
incidencia media de la diarrea nosocomial por C. difficile en
pacientes hospitalizados es de 22,5 casos por 1.000 ingresos (intervalo
10,2-39,9), con una mortalidad cruda de 24,8% y mortalidad
atribuible de casi el 7%, contribuyendo en otro 7,5% de las muertes. La
exposición previa a fluorquinolonas o a cefalosporinas fueron los únicos
factores de riesgo asociados significativamente de forma independiente con
el desarrollo la enfermedad. Más del 80% de los aislamientos tenían un
pulsotipo y un análisis de restricción con endonucleasa idénticos a los
descritos por Warny y col. y McDonald y col., y poseían igualmente un
fenotipo bastante homogéneo de resistencia a fluorquinolonas, incluidas
las de cuarta generación con actividad anaerobicida. La frecuencia de
aislamiento de esta cepa fue particularmente alta en la población mayor de
50 años, y la mortalidad media aumentó significativamente, hasta el 14%, en
los pacientes de más de 60 años. Parece pues que la expansión clonal de la
cepa ha adquirido dimensiones epidémicas, aunque se cuestiona si en algún
caso se puede deber más a mutaciones de cepas autóctonas frente a la
presión antimicrobiana que a una verdadera diseminación.
El departamento de sanidad de Pensilvania y los CDC han notificado
también en 2005 un número inesperadamente alto de casos de enfermedad por
C. difficile adquirida en la comunidad. Curiosamente muchos son
pacientes jóvenes sanos, sin antecedentes de exposición reciente a antimicrobianos o de otros factores conocidos de riesgo y parece que hay
un número alto de casos en gestantes, aunque por las características de la
investigación (declaración voluntaria de casos) poco más se puede concluir
[5].
Se han caracterizado muy pocas de estas cepas, por lo que no se puede
afirmar ni descartar que la “cepa epidémica” tenga que ver en este aumento
en la incidencia de enfermedad comunitaria. Dial y col. [6]
acaban de publicar un estudio en JAMA de casos y controles retrospectivo
en el que concluyen que hay una asociación entre el uso de inhibidores de
la bomba de protones y la incidencia de enfermedad por C. difficile. Encuentran que el 74% de los pacientes han adquirido la enfermedad
fuera del hospital, y que de éstos, sólo el 37% han recibido un
tratamiento antimicrobiano en los tres meses previos. En el resto de los
casos observan que el uso de inhibidores de la bomba de protones (RR 2,9;
IC 95% 2,4-3,4) y con menor potencia los antihistamínicos parecen ser un
factor de riesgo independiente. Detectan un crecimiento de los casos
comunitarios muy importante, de menos de 1/100.000 en 1994 a 22/100.000 en 2004, si
bien este aumento puede estar sobreestimado por una mejoría en las
políticas de detección.
El cambio en la incidencia de cepas
virulentas de C. difficile y el aumento en la notificación de casos
comunitarios ha revalorizado el interés por este microorganismo,
empezándose a conceptuar en los editoriales como “patógeno emergente” o
“amenaza global”. Las nuevas dificultades de tratamiento y la facilidad
con que puede transmitirse en el hospital obligan a mantener si cabe un
nivel más alto de sospecha clínica y a una mayor exigencia en el uso
correcto de los antimicrobianos y las medidas de prevención.
Enlaces:
-
Pepin J, Valiquette L, Alary ME, Villemure P, Pelletier
A, Forget K, Pepin K, Chouinard D. Clostridium difficile-associated
diarrhea in a region of Quebec from 1991 to 2003: a changing pattern of
disease severity. CMAJ 2004; 171: 466-472. [Resumen]
[Artículos
relacionados] [Texto
completo] [PDF
233 Kb]
-
Warny M, Pepin J, Fang A, Killgore G, Thompson A, Brazier J, Frost E,
McDonald LC. Toxin production by emerging strain of
Clostridium difficile associated with outbreaks of severe disease
in North America and Europe. Lancet 2005;
366: 1079-1084. [Resumen]
[Artículos
relacionados]
-
McDonald LC, Killgore GE, Thompson A, Owens RC Jr, Kazakova SV, Sambol SP,
Johnson S, Gerding DN. An epidemic, toxin gene-variant strain of
Clostridium difficile.
N Engl J Med
2005; 353: 2433-2441.
[Resumen]
[Artículos
relacionados]
-
Loo VG, Poirier L, Miller MA, Oughton M, Libman MD, Michaud S,
Bourgault AM, Nguyen T, Frenette C, Kelly M, Vibien A, Brassard P,
Fenn S, Dewar K, Hudson TJ, Horn R, Rene P, Monczak Y, Dascal A. A
predominantly clonal multi-institutional outbreak of Clostridium
difficile-associated diarrhea with high morbidity and mortality. New Engl J Med 2005; 353:
2442-2449. [Resumen]
[Artículos
relacionados]
-
Centers for Disease Control and Prevention (CDC). Severe Clostridium difficile-associated
disease in populations previously at low risk - four states, 2005. MMWR 2005; 54: 1201-1205.
[Resumen]
[Artículos
relacionados] [Texto
completo]
-
Dial S, Delaney JAC, Barkun AN, Suissa S. Use of gastric acid-suppresive
agents and the risk of community-acquired Clostridium difficile-associated
disease. JAMA 2005; 294: 2989-2995. [Resumen]
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Beatriz Sánchez Artola
Hospital Gómz Ulla, Madrid
©REMI, http://remi.uninet.edu.
Diciembre 2005. Envía
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