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RESOLVE: Proteína C activada en niños con
sepsis grave
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Un ensayo clínico aleatorizado para evaluar la eficacia y seguridad de
proteína C activada en niños con sepsis grave se interrumpió por ausencia de
eficacia. El tratamiento no redujo la mortalidad ni acortó la duración de la
disfunción multiorgánica. No se encontró una mayor incidencia de hemorragias
graves con el tratamiento.
Artículo Original:
Nadel S, Goldstein B, Williams MD, Dalton H, Peters M, Macias WL, Abd-Allah
SA, Levy H, Angle R, Wang D, Sundin DP, Giroir B; REsearching severe Sepsis
and Organ dysfunction in children: a gLobal perspective (RESOLVE) study
group. Lancet 2007; 369: 836-843. [Resumen]
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Introducción: La sepsis y sobre todo el
shock séptico tiene una mortalidad muy elevada. En su tratamiento se han
ensayado múltiples fármacos que en estudios experimentales y/o estudios
clínicos preliminares habían “demostrado” una gran eficacia. Por desgracia,
la mayoría de ellos no han demostrado que en la práctica produzcan un
beneficio clínico relevante. En los últimos años se publicitó de forma muy
llamativa el efecto del drotrecogin alfa en los pacientes con sepsis
basándose en la reducción de la mortalidad encontrada en un estudio
multicéntrico en adultos, y de varios análisis “a posteriori” en el
que se analizó su efecto en diversos subgrupos del mismo estudio. Sin
embargo, el tratamiento con drotrecogin alfa es muy caro y no está exento de
riesgos, sobre todo de hemorragia con riesgo vital. Existen pocos datos de
su eficacia y seguridad en niños, sobre todo teniendo en cuenta que en un
importante porcentaje de pacientes pediátricos el microorganismo causante de
la sepsis es el meningococo, que produce una coagulopatía de consumo muy
grave con elevado riesgo de isquemia distal y de hemorragia importante.
Resumen: Se realizó un estudio prospectivo
aleatorizado multicéntrico en 477 niños de edad comprendida entre recién
nacidos a término y 17 años que presentaban sepsis con repercusión
hemodinámica y respiratoria. 240 niños recibieron drotrecogin alfa 24 mcg/kg/h
durante 4 días y 237 placebo. El objetivo fundamental fue analizar el tiempo
para resolver el fallo multiorgánico en 3 órganos: cardiovascular,
respiratorio y renal, determinado por la necesidad de menos de 5 mcg/kg/min
de dopamina o dobutamina, la extubación y la no necesidad de técnicas de
depuración extrarrenal; como objetivos secundarios se analizaron la
mortalidad a los 28 días, las amputaciones mayores y los efectos
secundarios. No existieron diferencias significativas en ninguno de los
parámetros estudiados entre los dos grupos de tratamiento. La mediana de
resolución del fallo de órganos fue 6 días en ambos grupos, la mortalidad
17,5% con placebo frente a 17,2% con el fármaco, y la hemorragia grave 6,8%
con placebo frente al 6,7% del fármaco. Sin embargo, 11 niños tratados con
drotrecogin alfa (4,6%) presentaron hemorragia intracraneal frente a 4
(2,1%) con placebo. La hemorragia asociada a drotrecogin alfa fue más
frecuente en los niños menores de dos meses (p=0,03).
Comentario: Este es el primer estudio amplio que
ha analizado el efecto de drotrecogin alfa en niños con sepsis y no se ha
encontrado ningún efecto positivo del fármaco en ninguno de los parámetros
estudiados. Además, aunque la incidencia global de hemorragia fue similar en
ambos grupos, se produjeron un mayor número de hemorragias intracraneales en
los niños tratados con el fármaco. ¿Es por tanto la respuesta al drotrecogin
alfa diferente en los niños que en los adultos? En mi opinión esto es poco
probable, y la diferencia está más bien en la interpretación de los
resultados estadísticos. Muchos estudios que analizan el efecto de diversos
tratamientos en el paciente crítico tienen un grave defecto de diseño al
plantear sus objetivos, ya que exigen al fármaco que mejore la
supervivencia. Cuando no se encuentra esta mejoría de la supervivencia el
tratamiento se rechaza aunque produzca un efecto positivo sobre la
alteración sobre la que actúa. Ejemplos de esta actitud son el rechazo a la
posición en prono y al óxido nítrico en pacientes con SDRA cuando ambos
producen un claro beneficio sobre la oxigenación en un elevado porcentaje de
pacientes. Por el contrario, en ocasiones la diferencia encontrada en la
supervivencia puede ser estadísticamente significativa pero clínicamente
poco relevante. Todos sabemos que si se consigue un gran número de pacientes
en un estudio hay muchas probabilidades de encontrar significación
estadística. Pero la p<0,05 no significa más que una probabilidad
estadística no una verdad real.
En medicina, y sobre todo en pacientes críticos no hay
fármacos mágicos que curen una patología y menos el fallo establecido de
varios órganos. La mejoría del pronóstico del paciente crítico se produce en
la mayoría de los casos por la suma de los efectos parciales de varios
tratamientos, y sobre todo por su aplicación precoz, coordinada y
controlada. La campaña actual del tratamiento de la sepsis incide
fundamentalmente en estos aspectos. Los estudios por tanto deberían tener
como objetivo analizar el efecto del fármaco sobre la alteración en la que
está indicada y su seguridad. No parece lógico pedir a un fármaco como el
drotrecogin alfa que actúa sobre la vía de la inflamación y la coagulación
que mejore de forma significativa por sí solo el pronóstico vital de los
pacientes con sepsis y fallo multiorgánico, pero sí que mejore la
coagulopatía, disminuya la isquemia grave y no tenga efectos secundarios
importantes. Por desgracia, en este estudio el fármaco no demostró ningún
beneficio clínico en estos aspectos y por el contrario aumentó el riesgo de
hemorragias con grave riesgo vital. El mismo efecto se observó hace años
cuando se utilizó tratamiento fibrinolítico con alteplasa (RTPA) en niños
con sepsis. En algunos casos la mejoría de la perfusión en extremidades era
espectacular, pero el riesgo de sangrado intracraneal aumentaba de forma
inaceptable. ¿Tras los resultados de este estudio hay que abandonar
definitivamente el tratamiento anticoagulante en niños con sepsis? En mi
opinión no. Conocemos todavía muy poco sobre la alteración de los mecanismos
de coagulación, anticoagulación y fibrinolisis que se producen durante la
sepsis. Si existe una compleja alteración de muchos mecanismos es poco
probable que se corrijan con un único fármaco. Lo más probable es que para
su tratamiento se precise la reposición individualizada de factores
coagulantes con plasma y factor VII en combinación con factores
anticoagulantes como la proteína C y la antitrombina III. En conclusión, en
el momento actual el tratamiento con drotrecogin alfa en niños con sepsis
debe valorarse individualmente y quedar limitado a los pacientes mayores de
dos meses que presenten purpura fulminans en los que existe una
coagulación intravascular muy grave con riesgo muy importante de isquemia
grave y gran posibilidad de amputación de extremidades.
Jesús López-Herce Cid
Hospital Gregorio Marañón, Madrid
©REMI, http://remi.uninet.edu.
Marzo 2007.
Enlaces:
Palabras clave:
Sepsis grave, Shock séptico, Disfunción multiorgánica, Proteína C activada,
Pediatría.
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