Aspectos hematológicos en la sepsis grave
Contenido del capítulo:
Inflamación y coagulación
Trombosis y hemorragia
Anemización. Papel de las transfusiones y la eritropoyetina
Conclusiones
Bibliografía
La sepsis tiene una fisiopatología compleja y no totalmente elucidada, en la que están involucradas la respuesta inflamatoria, las alteraciones de la hemostasia y la disfunción endotelial [1].
Un entendimiento fisiopatológico más global de esta entidad clínica sería aquel que considera una respuesta del huésped que incluye la activación de la respuesta inflamatoria, la activación de la cascada de la coagulación y la inhibición de los mecanismos fibrinolíticos. Esta respuesta incluye una compleja interacción entre la respuesta inflamatoria y la de la coagulación que conduce a una disfunción endotelial generalizada.
Parece suficientemente demostrada la prevalencia de cifras elevadas de los marcadores pro-inflamatorios en los pacientes de riesgo ingresados en las UCIs, siendo éstos útiles tanto en la detección precoz de procesos inflamatorios e infecciosos como en la predicción del riesgo de complicaciones y/o mortalidad [2].
El endotelio vascular, en condiciones normales, regula la formación del coágulo y su lisis. Sus funciones pueden estar alteradas por la exposición a agentes infecciosos o a mediadores inflamatorios como la endotoxina bacteriana, los componentes del complemento, la interleucina (IL) IL-1, el factor de necrosis tumoral (FNT) o las proteasas granulocitarias [3].
El endotelio lesionado o estimulado manifiesta funciones procoagulantes: puede expresar factor tisular (FT), disminuir la trombomodulina, liberar el inhibidor del activador del plasminógeno (PAI), liberar factor activador de las plaquetas, endotelina y factor von Willebrand, así como disminuir la síntesis de óxido nítrico [4]. La exposición del subendotelio a la sangre produce adhesión y agregación plaquetaria, así como la puesta en marcha de los mecanismos de la coagulación. La endotoxina incrementa la adhesión de granulocitos y monocitos al endotelio capilar y causa una lesión endotelial difusa, mediada por IL-1 y FNT [5] .
El FT es una glucoproteína de membrana perteneciente a la familia de los receptores de las citocinas (como los del interferon alfa y gamma), presente en la membrana plasmática de diversos tipos celulares (adventicia de vasos sanguíneos, piel, tejido nervioso, glomérulo renal, líquido amniótico...), que activa el inicio de la cascada de las serinproteasas del proceso de la coagulación [5].
El FT no se expresa normalmente en la pared vascular, a excepción de una expresión moderada en la adventicia [6]; sin embargo, tanto en los monocitos como en las propias células endoteliales puede ser inducida por la exposición a endotoxinas bacterianas, ésteres de forbol, lectinas, factores de crecimiento y mediadores celulares de la respuesta inmunológica (linfocitos T) [7]; no obstante, para ser inductor de la coagulación precisa de una remodelación de la bicapa lipídica de la membrana plasmática [8], y es que en presencia de fosfolípidos aumenta espectacularmente su afinidad por el FVII activado.
Sin embargo, con la excepción de la meningococemia grave [9], se ha comprobado que es difícil demostrar la expresión “in vivo” de FT en los monocitos de pacientes sépticos o de animales de experimentación expuestos sistemáticamente a microorganismos.
En
resumen, podríamos afirmar que se han acumulado pruebas indicativas de
que en la relación entre inflamación y activación de la coagulación
podrían estar implicados mecanismos más complejos [10]. Las células
endoteliales responden a las citocinas expresadas y liberadas por los
leucocitos activados, pero ellas a su vez también pueden liberar
citocinas (Figura 1). Además, las células endoteliales son capaces de
expresar moléculas de adhesión y factores de crecimiento, que no sólo
promueven aún más la respuesta inflamatoria, sino que también pueden
afectar a la respuesta de la coagulación.
Es interesante señalar que ambos sistemas,
inflamación y coagulación, interactúan, pudiendo la coagulación modular
la respuesta inflamatoria [11]. Esta compleja interrelación entre los
dos sistemas es importante en muchos estados de enfermedad, entre ellos
el síndrome de respuesta inflamatoria sistémica, que pueden dar lugar a
disfunción orgánica y mortalidad en la sepsis.
2. Trombosis y hemorragia
Tras la agresión se desencadena una serie de respuestas orgánicas programadas que tienden a limitar el cuadro inflamatorio. Los trastornos del sistema de la coagulación son consecuencia de la causa desencadenante, y sea por la gravedad o duración de la agresión, o por las específicas condiciones del paciente, no se limita al punto lesionado y da lugar a unos cuadros clínicos que son consecuencia del desequilibrio de la hemostasia normal y que tienen su máxima expresión en forma de trombosis y/o hemorragias [12].
Las vías patogénicas asociadas a la coagulopatía en la sepsis son [11, 12]:
Generación de trombina mediada por FT, como respuesta inflamatoria, que conlleva formación y depósitos en la microcirculación.
Vías anticoagulantes disfuncionales, por inhibición progresiva de la anticoagulación endógena por consumo progresivo.
Bloqueo e inhibición de la fibrinolisis, inicialmente eficaz
Disfunción plaquetaria por diversos mecanismos.
Durante la infección grave, la activación esta mediada por el FT, que al expresarse en la superficie celular de las citocinas interactúa con el factor VII, tanto en su forma cimógena (FVII) como activada (FVIIa), poniendo en marcha la cascada de la coagulación, que conlleva la conversión de protrombina en trombina.
Como consecuencia de esta generación de trombina se activan las vías anticoagulantes fisiológicas, que operando desde el endotelio protegen la microvascularización del estrés hemostático e inflamatorio. La generación de trombina esta limitada por:
La antitrombina (AT), que al unirse bloquea su acción proteolítica. Durante los procesos sépticos las concentraciones de AT son bajas debido al consumo, alteración de la síntesis y a la degradación por la elastasa procedente de los neutrófilos activados [13], influyendo en este descenso la reducción de la disponibilidad de glucosaminoglucanos a nivel de la superficie endotelial perturbada, ya que actúan de manera similar a la heparina, es decir como cofactor fisiológico de la AT [14].
El sistema de la proteína C, que es trombina dependiente, formando un complejo al unirse a la trombomodulina (molécula asociada a la membrana de la célula endotelial), y que actúa, una vez activada y potenciada por el cofactor S, sobre la cascada de la coagulación decelerando al inactivar a los FVa y FVIIIa mediante escisión proteolítica [15]. Sin embargo, en la sepsis, además de niveles ya bajos, las citocinas proinflamatorias, TNF-alfa e IL-1, regulan a la baja la expresión de trombomodulina, disminuyendo por tanto su activación [16].
El inhibidor de la vía del FT (TFPI), que existe asociado a las células endoteliales o unido a las lipoproteínas en el plasma. Es factor Xa dependiente y bloquea la acción del FT-VIIa al formar un complejo cuaternario (FT-VIIa-TFPI-Xa). Aunque su importancia no se ha conseguido demostrar en estudios clínicos, los efectos beneficiosos, demostrados en conejos y babuinos, e intuidos en voluntarios sanos [17], pueden ser debidos a su efecto atenuante de la generación de IL-6 y a su capacidad para unirse a la endotoxina e interferir con su interacción con las CD14, es decir en la producción de un bloqueo de la vía procoagulante desencadenada por la endotoxina [18].
La prostaciclina, que es trombina dependiente y que disminuye la agregación plaquetaria por disminución de la unión fibrinógeno-plaquetas al producir un descenso en la expresión den la superficie plaquetar de la glicoproteina IIb/IIIa.
En la modulación de la activación de la coagulación como respuesta a la agresión, además de los anticoagulantes fisiológicos, interviene el sistema fibrinolítico, que es un elemento clave de la patogenia del depósito de fibrina durante la inflamación grave.
Los principales activadores e inhibidores de la fibrinolisis son sintetizados y almacenados por las células endoteliales. Aunque la respuesta inicial en la bacteriemia y en la endotoxemia es un aumento de la activación fibrinolítica, mediada por la liberación casi inmediata de activadores del plasminógeno tisular, t-PA, que se acompaña de una elevación de los complejos plasmina-α-2antiplasmina en plasma, su duración es corta y rápidamente es suprimida por un aumento mantenido del principal inhibidor de la fibrinolisis, el inhibidor del activador del plasminógeno 1 (PAI-1), al estar agotada la liberación de t-PA [19]. Es decir, que se produce una inhibición de la fibrinolisis, que es inicialmente eficaz [12].
Por último, como hemos señalado, dentro de las
vías patogénicas asociadas a la coagulopatía en la sepsis está la
disfunción plaquetaria, tanto en recuento total como en función. Así,
en el paciente crítico de origen séptico, se objetivan variaciones en
los recuentos plaquetarios, que presentan un patrón bifásico que
difiere en los supervivientes y en los no supervivientes, encontrando
que la trombocitopenia tardía es más predictiva de muerte que la precoz
[20].
Las plaquetas pueden estar afectadas además de
por el propio proceso séptico (que asocia fallo renal y hepático) por
la propia terapéutica, sangrado concomitante, etc., y así se produce
una variabilidad de la adhesividad y agregabilidad
por cambios en sus receptores de membrana por degranulación (alfa y
beta) secundaria a PDF tardíos (D y E) [12]. El descenso en el número
de plaquetas se produce tanto por hemofagocitosis (destrucción de
células hematopoyéticas por monocitos y macrófagos) como por
destrucción en el espacio microvascular y su secuestro en diversos
órganos (hígado, pulmón, intestino), a lo que habría que sumar el que
resulta de la formación de agregados plaquetarios por aumento en la
superficie plaquetaria de moléculas de adhesión, que facilitan su unión
al fibrinógeno y a la trombospondina [12].
3. Anemización. Papel de las transfusiones y la eritropoyetina
La anemia asociada a enfermedad crítica se define como la anemia del paciente críticamente enfermo que no puede ser explicada por otras causas y que se caracteriza por una respuesta inadecuada a la eritropoyetina endógena en relación al grado de déficit de hemoglobina (Hb) presente [21]. Se considera el hallazgo de laboratorio más frecuente en las UCIs y se ha referido que a los tres días de su ingreso el 95% de los pacientes presentan cifras bajas de hemoglobina (menos de 12 y 13 g/dl de hemoglobina para mujeres y hombres, respectivamente). Si pensamos en el paciente de UCI, cifras de 10 g/dl de hemoglobina o de hematocrito de 30 % no suelen “hacer saltar las alarmas” aunque Hebert y col. [22], empleando un criterio restrictivo, rebaja a 7 g/dl la cifra mínima de Hb o Hb óptima suficiente para que un paciente (sin compromiso coronario e ingresado en UCI) sea considerado como candidato a transfusión.
La anemia del paciente crítico es hematológicamente similar a la anemia de la enfermedad crónica en lo referente a que el paciente presenta disminución en las concentraciones séricas de hierro y en la capacidad total de ligazón al hierro, una baja razón hierro sérico / capacidad total de ligazón al hierro, y concentraciones normales o hasta elevadas de ferritina sérica. A pesar de la presencia de anemia, las concentraciones séricas de eritropoyetina están solo discretamente elevadas en el momento de su ingreso, sin objetivarse aumentos significativos en el recuento de reticulocitos circulantes.
La anemia del paciente crítico no está
completamente entendida, pero el proceso puede ser parcialmente
explicado por el efecto de las citocinas sobre la eritropoyetina. La
maduración normal de las células eritroides en hematíes es regulada a
través de la unión y activación de los receptores de la eritropoyetina
por su hormona. La producción renal de la hormona eritropoyetina es
estimulada en condiciones de hipoxia y suprimida como respuesta a las
citocinas inflamatorias, lo que subsecuentemente afecta a la expresión
de los genes de la eritropoyetina (figura 5). Las citocinas
inflamatorias se asocian con una caída de la respuesta eritropoyética
en los pacientes críticos. Además, las citocinas parecen inhibir la
producción de hematíes directamente en la médula ósea y estimular las
proteínas ligadas al hierro que secuestran a éste y limitan la
producción de hematíes en los pacientes críticos [23]. La anemia del
paciente crítico puede tener efectos deletéreos sobre las variables
hemodinámicas y sobre el transporte de oxígeno.
Durante su estancia en la UCI un
paciente tipo pierde más de 700 ml de sangre solo en pruebas de
laboratorio [24]. Por otra parte se ha descrito que en un paciente
crítico, sin hemorragia activa demostrable, la concentración de
hemoglobina disminuye en más de 0,5 g/dl por día durante los primeros
días de estancia. A partir del tercer día la hemoglobina puede
mantenerse relativamente constante en los pacientes no sépticos, pero
continúa disminuyendo en los pacientes sépticos así como en los
pacientes con APACHE II elevado o con presencia de disfunción de
órganos de origen séptico (Tabla I). Estas cifras no se relacionan con
el balance hídrico, aunque si presentan una correlación
estadísticamente significativa con el volumen de extracción, que es
mayor en los pacientes sépticos [25]. Por otra parte, la hemorragia
activa -como causa de anemización- no es infrecuente en UCI. Puede ser
secundaria a sangrado gastrointestinal, procedimientos quirúrgicos,
drenajes, etc. Se ha estimado que el 30 % de los pacientes críticos
presentan hemorragia activa, requiriendo transfusión el 35 % de ellos.
Tabla I: Patrón hemático en
el paciente crítico En lo que respecta al manejo de la
anemia en UCI debemos considerar que es una labor compleja que afecta a
un sumatorio de opciones terapéuticas, entre las que destacan el
hierro, la sangre alogénica, los agentes eritropoyéticos y el evitar
las pérdidas hemáticas (rFVIIa ...). El objetivo fundamental del manejo de
la anemia es el de mejorar la oxigenación tisular. Las transfusiones
sanguíneas pueden mejorar la capacidad de transporte de oxígeno en los
pacientes críticos, aunque la indicación indiscriminada de
transfusiones con ese objetivo no es efectiva en todos los pacientes.
En 13 ensayos clínicos se valoraron las modificaciones en la
oxigenación tras la transfusión: el aporte de oxígeno aumentó en todos
los casos, pero el consumo de oxígeno solo aumentó en 5 casos (¿dintel
de anaerobiosis?). En lo
que respecta al manejo de la anemia, las actuales recomendaciones son: Las
transfusiones de sangre alogénica son todavía la forma mas efectiva de
aumentar rápidamente los niveles de hemoglobina, pero las transfusiones
indiscriminadas deben ser evitadas. En el especial contexto del
paciente séptico, se debe indicar transfusión cuando la Hb es menor de
7,0 g/dl y el objetivo terapéutico debe de ser conseguir unos niveles
de Hb entre 7,0 y 9,0 g/dl. No podemos olvidar el lúcido artículo de
Corwin y col. en el que puntualizó diferentes problemas ligados a la
mala indicación de la transfusión en el contexto del paciente
críticamente enfermo (Tabla II) [26]. Pero además debemos recordar que
no solo tenemos el problema de las infecciones, sino también el de los
errores e incompatibilidades en la administración [27] (Tablas III y
IV). En los trabajos de Vincent y col. [28] y de Taylor y col. [29] se
refiere la existencia de correlación positiva entre el número de
unidades transfundidas, la presencia de fracaso multiorgánico y el
aumento de la mortalidad. En esta línea cabe destacar el reciente
trabajo de Shorr y col., que encuentra aumento de la neumonía asociada
a ventilación mecánica en el grupo de pacientes críticos que recibe
transfusión (valor independiente y dosis-respuesta) [30]. La demanda de
hierro se incrementa durante la eritropoyesis, y el paciente anémico
generalmente requiere 200 mg/día de Fe exógeno elemental. El
tratamiento con hierro parenteral (1000 mg de Fe dextrano), aún mas
efectivo que el aporte por vía oral, tiene una efectividad limitada en
los pacientes críticos debiendo monitorizarse estrechamente su aporte
aún a pesar de emplearse las nuevas formas galénicas de hierro; esto
debe de ser especialmente considerado en los pacientes sépticos y en
los que presentan disfunción multiorgánica. Se
han documentado aumentos en los
niveles de hemoglobina (componente esencial del aporte de oxígeno) y en
el recuento de reticulocitos junto con disminución del número de
transfusiones requeridas como respuesta a la terapia con epoietina alfa
[31]. Las dosis empleadas en los diferentes estudios -con o sin Fe y/o
ácido fólico- oscilan entre 600 y 300 U/kg 3 veces por semana o 40.000
U/semana. Actualmente no existe una indicación clara de la
eritropoyetina en la anemia de origen séptico. No aportar plasma fresco
congelado para corregir valores de laboratorio alterados en los
parámetros de coagulación si no existe hemorragia o no se plantean
procedimientos invasivos. Aportar plaquetas cuando el
recuento sea menor de 5.000/mm3, independientemente de la
presencia de sangrado. Transfundir plaquetas si el recuento está entre
5.000 y 30.000 y existe riesgo significativo de sangrado [32]. Por otra parte, no podemos
olvidar los agentes transportadores de oxígeno, o substitutos
sanguíneos que no tienen los problemas ligados a la infecciones o al
almacenamiento de sangre; aunque ninguno está aceptado para uso
clínico, existen buenas perspectivas con los perfluorocarbonos y con
las soluciones de hemoglobina soluble. Finalmente, debemos efectuar una serie de recomendaciones: Evaluar las prácticas de las UCIs en
lo que respecta a flebotomía y política de extracciones sanguíneas. Emplear guías
clínicas para indicar la transfusión. No
usar, de rutina, determinaciones de hierro
o ferritina. No
usar, de rutina, plasma fresco congelado. No
usar, de rutina, antitrombina. Aportar
Fe intravenoso cuando se considere
indicado. Cuando
exista indicación clínica, aportar
40.000 U/semana de EPO alfa por vía subcutánea, no antes del tercer día
de estancia en UCI. Emplear
EPO alfa junto con Fe. Cada vez está más clara la importancia de la
interacción entre coagulación e inflamación durante la infección grave
y la sepsis, que en su forma más extrema se manifiestan por CID y
fracaso multiorgánico. La sepsis grave se caracteriza por la
respuesta sistémica del huésped a una infección, que incluye la
activación de la inflamación, la coagulación y la alteración de la
fibrinolisis endógena, que conduce a lesión endotelial, hipoperfusión,
disfunción multiorgánica y muerte. Así que tras el estímulo
infeccioso que ha desencadenado la activación de la cascada de la
coagulación con generación de trombina, se han puesto en marcha unos
mecanismos reguladores y limitadores que son llevados a cabo por los
anticoagulantes fisiológicos, pero si el estímulo es importante y
persistente, se ven “desbordados”, y se produciría una generación
descontrolada de trombina, que inicialmente estaría regulada por el
sistema fibrinolítico, que es inicialmente eficaz, pero posteriormente,
al persistir el estímulo y por tanto la activación de la coagulación,
se inhibiría por bloqueo. A esta disfunción en la coagulación se
sumaría la alteración plaquetaria tanto en número (trombocitopenia),
como en función, objetivándose variabilidad en su adhesión y
agregabilidad. La activación masiva de la coagulación que se
produce como consecuencia de una agresión por agente infeccioso y se
amplifica por la respuesta inflamatoria, conlleva en mayor o menor
grado la oclusión trombótica de la microcirculación por depósitos de
fibrina, generación de enzimas proteolíticas de la coagulación, que
pueden tener efectos proinflamatorios, y consumo de plaquetas y
factores de la coagulación, que son los responsables de desequilibrios
en los dominios funcionales del sistema hemostático, dando lugar a
expresiones clínicas de trombosis y/o hemorragia.
La anemia asociada a la enfermedad crítica se
considera el hallazgo de laboratorio más frecuente en las UCIs, y se
considera hematológicamente similar a la de la enfermedad crónica,
siendo este proceso parcialmente explicado por el efecto de las
citocinas proinflamatorias sobre la eritropoyetina (asocian una caída
de la respuesta eritropoyética). Además del efecto deletéreo que sobre las
variables hemodinámicas y sobre el transporte de oxígeno tiene la
anemia, éste se agrava con el sangrado activo (gastrointestinal,
procedimientos quirúrgicos, drenajes...), que afecta al 30% de los
pacientes críticos y que obliga a transfundir al 35% de ellos. En lo que respecta al manejo de la anemia en
UCI debemos considerar que existe un sumatorio de opciones terapéuticas
encaminadas tanto a compensar las pérdidas (aporte de hierro, de sangre
alogénica, de agentes eritropoyéticos) como a evitarlas (minimizar
extracciones, rFVIIa...). 5. Bibliografía Abelardo
García de Lorenzo y Mateos, Hospital La Paz, Madrid
Hb
10-11 gr/dl, con: elevación de
ferritina, ¯
Fe , ¯¯ eritropoyetina y respuesta
disminuida de los reticulocitos
Trombocitopenia (¯
30%)
¯ Hb de 0,5 gr/dl los tres primeros días,
después estabilización
En
sepsis, aún en ausencia de hemólisis o sangrado activo,
¯ Hb de 0,8 gr/dl los tres primeros días, después ¯ continuado
de 0,3 gr/dl diarios
4. Conclusiones
Manuel Quintana Díaz, Hospital Virgen del
Prado, Talavera, Toledo
©REMI, http://remi.uninet.edu. Diciembre
2004.