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Se han completado cuatro ensayos clínicos con asignación
aleatoria en fase 3 sobre el tratamiento del ictus isquémico agudo con rt-PA
(activador tisular del plasminógeno) intravenoso, ninguno de ellos con un número elevado de pacientes: el ECASS
[1], el NINDS [2], el ECASS-II [3], y el "accidentado" ATLANTIS, dividido
y publicado en dos fases: A y B [4, 5]. A
excepción del NINDS, todos los otros estudios han arrojado
resultados negativos para la fibrinolisis intravenosa con rt-PA en el ictus
isquémico agudo. Los datos crudos del estudio NINDS no se han dado a
conocer en todos sus
detalles, a pesar de las peticiones expresas en este sentido. Sin embargo,
se ha producido una decidida apuesta por este tratamiento. Basándose en análisis secundarios de
subgrupos, tanto la American Stroke Association [6] como la
European Stroke Initiative [7] recomiendan en sus pautas de actuación
clínica el tratamiento del ictus isquémico agudo con rt-PA intravenoso, aplicado en las condiciones estrictas del
estudio NINDS. En Europa, la fibrinolisis solo se realiza en determinados
centros, y es obligado el registro de todos los casos tratados.
Pregunta
nº 1:
¿Cuál de las siguientes es una contraindicación para la fibrinolisis
intravenosa en el ictus isquémico agudo?:
-
Evolución menor de tres horas desde el comienzo de
los síntomas.
-
Tensión arterial
sistólica menor de 185 mmHg o diastólica menor de 110 mmHg.
-
TC craneal normal
al ingreso.
-
Afectación de
surcos o de más de 1/3 del territorio de la arteria cerebral media en
la TC inicial.
La respuesta correcta es d) Afectación de surcos o de
más de 1/3 del territorio de la arteria cerebral media en el TAC inicial.
El estudio NINDS sólo consideraba como criterio de
exclusión la presencia de lesión hemorrágica en el TAC. Sin embargo, en el estudio europeo (ECASS), los enfermos en los que se objetivaba afectación de surcos o hipodensidad de más de un tercio del territorio de la arteria cerebral
media presentaban peor pronóstico y fueron excluidos posteriormente del
estudio. En el caso presentado, la TAC inicial era prácticamente normal,
por lo que el rt-PA no está contraindicado de acuerdo a los criterios de
los estudios NINDS o ECASS, ni a las pautas de actuación clínica
americanas [6] o europeas [7].
Pregunta
nº 2:
¿Qué porcentaje de complicaciones
hemorrágicas podemos esperar en los pacientes con ictus isquémico agudo
tratados con rtPA intravenoso en las tres primeras horas desde el comienzo de los
síntomas?:
-
0,6% de hemorragias
intracraneales sintomáticas (el 50% letales).
-
6% de hemorragias
intracraneales sintomáticas (el 50% letales).
-
15% de hemorragias graves extracerebrales.
-
6% de hemorragias menores.
La respuesta correcta es b) 6% de hemorragias
intracraneales sintomáticas (el 50% letales).
En el estudio NINDS [8], la incidencia de hemorragia
intracraneal sintomática en las
primeras 36 horas fue del 6,4% con rt-PA, frente a 0,6% en el grupo placebo. El
45% de estas hemorragias fueron letales. El riesgo de sufrir hemorragia
intracraneal sintomática entre los pacientes tratados con rt-PA fue mayor
en los ictus con mayores déficits neurológicos (17% con más de 19 puntos
NIHSS), y a la presencia en la TAC inicial de efecto masa o edema (31%).
De los pacientes tratados con rt-PA que presentaron hemorragia
intracraneal sintomática, el 75% habían fallecido a los tres meses, el 15%
tenían discapacidad grave, y el 10% discapacidad leve o nula.
En el estudio ECASS [9], se encontraron las siguientes
variables asociadas al riesgo de hemorragia: la gravedad del déficit
isquémico inicial y la presencia de cambios isquémicos precoces en la TAC
inicial se asociaron a un mayor riesgo de infarto hemorrágico, mientras
que la edad y el tratamiento con rt-PA se asociaron a un mayor riesgo de
hemorragia parenquimatosa. En un análisis post-hoc de los datos del ECASS,
Fiorelli [10] definió el impacto clínico de la hemorragia que complica el
ictus isquémico: mientras que el infarto hemorrágico (hemorragia
petequial) o los hematomas intrainfarto de pequeño tamaño no se
acompañaron de deterioro clínico ni de peor pronóstico a los tres meses,
la aparición de hematoma parenquimatoso tipo II (hematoma que ocupa más
del 30% del área del infarto, o hematoma localizado en una región distinta
del infarto) se asoció a deterioro clínico inmediato y mayor riesgo de
muerte a los 3 meses.
El ECASS-II [11] encontró que la edad avanzada, el
tratamiento previo con aspirina, la hipertensión arterial y la extensión
del infarto se asocian a un mayor riesgo de presentar hemorragia
intracraneal sintomática con rt-PA, y confirmó que solo el hematoma tipo
II se asocia a deterioro clínico inmediato y peor pronóstico a los tres
meses [12].
Pregunta nº 3:
¿Cuál de las siguientes afirmaciones es cierta respecto al tratamiento del
ictus isquémico agudo con rtPA intravenoso?:
-
Se asocia a mayor riesgo de transformación
hemorrágica y de muerte por hemorragia cerebral.
-
Puede aumentar la probabilidad de conseguir la
independencia funcional, si se usa en las primeras tres horas, y en
centros especializados.
-
No mejora la supervivencia, e incluso podría
empeorarla.
-
Todas las anteriores son ciertas.
La respuesta correcta es d) Todas las anteriores
son ciertas. En un metaanálisis realizado por
nosotros en 1999 [13], se incluyeron seis ensayos clínicos que emplearon rt-PA intravenoso en el tratamiento del ictus isquémico agudo,
encontrando que el
tratamiento con rt-PA se asocia a un pequeño aumento de la mortalidad,
tanto precoz como a los 90 días, que no alcanza significación estadística;
sin embargo, el riesgo de sufrir una hemorragia sintomática y de sufrir
una hemorragia mortal es casi cuatro veces mayor con rt-PA que con
placebo. A pesar de ello, la probabilidad de recuperar independencia
funcional a los 90 días es ligeramente mayor con rt-PA (37,6% vs. 32%; OR 1,43
[1,07-1,91]; NNT 17 [10-66]). Posteriormente a este metaanálisis, se
publicaron los resultados de los estudios ATLANTIS A y B, que arrojaron
resultados negativos para el rt-PA. En la revisión
sistemática de la colaboración Cochrane [14] sobre fibrinolisis en el ictus
isquémico, agudo, actualizada hasta mayo de 2003, se incluyeron 18 ensayos clínicos con 5.727 pacientes, de
los que aproximadamente la mitad se refieren a tratamiento intravenoso con rt-PA,
con resultados
similares al nuestro, concluyendo que el tratamiento fibrinolítico puede
reducir la proporción de pacientes dependientes, pero previene de la
generalización del uso de este tratamiento peligroso, con un estrecho
margen terapéutico, y sugiere que se necesitan nuevos estudios para
identificar qué pacientes pueden beneficiarse del tratamiento y en qué
circunstancias. A pesar de las dudas que persisten sobre
la eficacia y seguridad del rt-PA intravenoso en el tratamiento del ictus
isquémico agudo, las sociedades científicas han recomendado su uso
siguiendo criterios estrictos de selección de pacientes, y restringiendo
el tratamiento a las tres primeras horas desde el comienzo de los
síntomas; es en esta ventana temporal estrecha donde la eficacia y
seguridad del fármaco parecen mayores, aunque sería muy deseable la
confirmación de estos extremos mediante nuevos ensayos clínicos; por
desgracia, la enorme presión existente favorable a este tratamiento hace
improbable que se lleguen a realizar. Enlaces:
-
Hacke W, Kaste
M, Fieschi C, Toni D, Lesaffre E, von Kummer R, Boysen G, Bluhmki E,
Hoxter G, Mahagne MH, et al. Intravenous
thrombolysis with recombinant tissue plasminogen activator for acute
hemispheric stroke. The European Cooperative Acute Stroke Study (ECASS).
JAMA 1995; 274: 1017-1025. [Resumen
Medline]
-
Sin autor.
Tissue plasminogen activator for acute ischemic stroke. The National
Institute of Neurological Disorders and Stroke rt-PA Stroke Study Group. N
Engl J Med 1995; 333: 1581-1587. [Resumen
Medline] [Artículos
relacionados Medline] [Texto
completo]
-
Hacke W, Kaste
M, Fieschi C, von Kummer R, Davalos A, Meier D, Larrue V, Bluhmki E, Davis
S, Donnan G, Schneider D, Diez-Tejedor E, Trouillas P. Randomised double-blind
placebo-controlled trial of thrombolytic therapy with intravenous
alteplase in acute ischaemic stroke (ECASS II). Second European-Australasian
Acute Stroke Study Investigators. Lancet 1998; 352: 1245-1251. [Resumen
Medline]
-
Clark WM, Albers GW, Madden KP, Hamilton S, for the
Thrombolytic Therapy in Acute Ischemic Stroke Study Investigators. The rt-PA
(Alteplase) 0- to 6-hour acute stroke trial, Part A (A0267g): results of a
double-blind, placebo-controlled, multicenter study. Stroke 2000; 31:
811-816. [Resumen
Medline] [Artículos
relacionados Medline] [Texto
completo]
-
Clark WM, Wissman S, Albers GW, Jhamandas JH, Madden KP,
Hamilton S, for the ATLANTIS Study Investigators. Recombinant tissue-type
plasminogen activator (Alteplase) for ischemic stroke 3 to 5 hours after
symptom onset: the ATLANTIS study: a randomized controlled trial. JAMA
1999; 282: 2019-2026. [Resumen
Medline] [Artículos
relacionados Medline]
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American Stroke
Association Guidelines for the Early Management of
Patients With Ischemic Stroke. Stroke 2003; 34:
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[PDF
194K]
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European Stroke
Initiative Recommendations for Stroke Management - Update 2003.
Cerebrovasc Dis 2003; 16: 311-337. [PDF
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relacionados Medline] [Texto
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Larrue V, von
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relacionados Medline] [Texto
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Berger C,
Fiorelli M, Steiner T, Schabitz WR, Bozzao L, Bluhmki E, Hacke W, von
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Wardlaw JM, del Zoppo G, Yamaguchi T, Berge E. Thrombolysis for
acute ischaemic stroke (Cochrane Methodology Review). In: The
Cochrane Library, Issue 4, 2003. Chichester, UK: John Wiley &
Sons, Ltd. [Resumen]
Enlaces:
Ana de Pablo Hermida, Eduardo Palencia Herrejón
Servivio de Medicina Intensiva
Hospital Gregorio Marañón, Madrid
©REMI, http://remi.uninet.edu.
Febrero 2004.
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