El hígado es un órgano central en la homeostasis, con importantes funciones metabólicas, inmunológicas, y depurativas de sustancias tóxicas endógenas y exógenas. Desde tiempos de Hipócrates se sabe que estas funciones pueden alterarse precozmente por fenómenos asociados a la sepsis, tales como hipermetabolismo, hipotensión e isquemia tisular. Así, y de manera secundaria, el hígado puede convertirse en un órgano causante y perpetuador de fracaso multiorgánico.

La disfunción hepática puede definirse de muchas maneras. Quizá la más común sea la elevación de la bilirrubina por encima de 2 mg/dl, de acuerdo a los criterios de la escala SOFA de fracaso multiorgánico [1]. A este criterio puede asociarse elevación del INR, e incremento del 100% de los niveles de transaminasas. No obstante, y como veremos, estos signos pueden ser inespecíficos y tardíos con respecto al verdadero inicio de la afectación hepática.

La disfunción hepática en la sepsis no es infrecuente, estimándose su incidencia en un 62% de enfermos sépticos ingresados en UCI [2] y en un 0,15% del total de enfermos críticos [3]. Sin embargo, si se excluyen pacientes con hepatopatía o neoplasia, otros autores hablan de un 6 % [4]. El origen principal de la sepsis es el foco abdominal [5], y el agente más frecuente E. coli.

La contribución de la disfunción hepática a la mortalidad en la sepsis ha sido estudiada por Russell y col. en una cohorte de 287 pacientes sépticos en UCI. La disfunción hepática mantiene un coeficiente de mortalidad en un modelo de regresión de Cox de 1,3, por debajo de la disfunción vascular y neurológica, y similar a la renal [6]. De ahí, el interés de un adecuado diagnóstico y tratamiento de soporte.

El hígado puede afectarse por la sepsis en dos momentos cronológicos, generando un daño hepático primario y otro secundario con consecuencias patológicas diferentes [7].

El daño primario obedece a la disfunción orgánica vascular en el inicio de la sepsis. La sepsis grave y el shock séptico pueden provocar hepatitis isquémica por hipoperfusión. El hígado es un órgano relativamente resistente a la isquemia, puesto que se precisa un 70% de reducción del flujo sanguíneo para comprometer su extracción de oxígeno. Cuando esta reserva se agota, la isquemia hepática produce depleción de ATP mitocondrial y necrosis celular centrolobulillar. En función de la masa celular afectada aparecen diferentes fenómenos analíticos y clínicos: aumento de transaminasas de hasta 20 veces, hipoglucemia, alteración de conciencia, acidosis láctica, coagulación intravascular diseminada (CID) e insuficiencia renal [8]. Seeto y col. [9] realizaron un estudio comparativo entre 31 enfermos que presentaron hipotensión mantenida (tensión arterial media menor de 75 mm Hg durante más de 15 minutos) y signos de hepatitis isquémica, frente a pacientes traumatizados con hipotensión pero sin hepatitis. Los resultados mostraron que la hepatitis se relacionaba en un 97% de los casos con la presencia de fracaso cardiaco derecho por lesión subyacente. Concluyen que el fenómeno de la hepatitis isquémica pudiera estar relacionado con un obstáculo al flujo a nivel portal, o por daño crónico de los hepatocitos sometidos a disfunción cardiaca derecha. Este hecho indica que el principal factor de la lesión hepática isquémica puede no ser la hipoperfusión (shock, trauma, etc.), necesitando de otros factores. De hecho, sólo 2 pacientes de 31 presentaron signos de sepsis, con lo que puede concluirse que la isquemia no es el mecanismo predominante de daño hepático en la sepsis.

El daño secundario viene producido por la acción de bacterias y endotoxinas. Esta disfunción celular parece anterior e independiente a los fenómenos hemodinámicos primarios de la sepsis, como se ha demostrado en modelos animales: en ratas, el flujo hepático aumentado no parece prevenir la disfunción hepatocelular [10, 11]. La fisiopatología de esta lesión se explica en el siguiente apartado.

La endotoxina bacteriana se une al macrófago hepático, o célula de Kupffer, promoviendo la liberación de citokinas como el TNF-α y las interleuquinas IL-1 e IL-6. Son estas moléculas quienes ejercen acciones a nivel bioquímico y celular. A nivel bioquímico sobre la captación y transporte de compuestos biliares, y a nivel celular mediante la interacción de diversas células con daño final a través de los neutrófilos [8]. Podemos distinguir dos niveles de lesión: el bioquímico y el celular.

La formación de bilis es un proceso osmótico que comprende secreción activa de solutos orgánicos e inorgánicos, más un transporte pasivo de agua. El paso limitante en la formación de bilis es la captación de bilirrubina y ácidos biliares a nivel de la porción sinusoidal (vascular) de los hepatocitos. A nivel bioquímico la producción de citokinas origina un transporte alterado de la bilirrubina y ácidos biliares conjugados en las porciones basal y apical de la membrana celular [12]. La causa estriba en un déficit de síntesis de un grupo de proteínas transportadoras de sales biliares, y dependientes de los canales del sodio, conocidas como NTCP [13, 14]. Por otro lado la secreción canalicular tiene lugar principalmente por la acción de la proteína BSEP (bomba secretora de sales biliares) dependiente de ATP [15]; otros sistemas ATP independientes (MRP2, ABCC2, cMOAT) pueden transportar múltiples aniones orgánicos y drogas [16] (Figura 1)

Figura 1

La deficiencia de síntesis de estas proteínas se origina por la acción de la endotoxina y citokinas a través de receptores de membrana (RAR), y nucleares como el NFκB y el sistema HNF [12]. La afectación de estos sistemas puede disminuir la transcripción genética para la síntesis de mRNA codificador de proteínas de transporte [17]. Este efecto ha sido estudiado en modelos animales, observándose una inhibición del flujo y la secreción biliar al administrar tanto endotoxina [18], como citokinas [19, 20]. Estos resultados indican que la endotoxina, junto con la liberación de mediadores ocasionada por ella, afecta gravemente el transporte de todos los compuestos órgánicos biliares, mediante un defecto de síntesis. La endotoxemia y las citokinas proinflamatorias también producen una inhibición de la secreción de aniones inorgánicos como el bicarbonato (Figura 1).

3.2 A nivel celular

La endotoxemia y el aumento de citokinas originan una mayor expresión de moléculas endoteliales de adhesión, como la ICAM-1, e integrinas como la Mac-1. Estas moléculas, originan interacciones celulares y finalmente migración de neutrófilos hacia el espacio pericelular con liberación de enzimas (elastasas y proteasas) y radicales libres. Se provoca así la lesión celular, tanto a nivel sinusoidal como canalicular. A este proceso pueden contribuir aunque en menor medida, la inducción de la síntesis de NO [21, 22] y la liberación de noradrenalina intestinal [23, 24]. También se origina inflamación portal, y desaparición de las proteínas de conexión entre hepatocitos (conexinas), y contráctiles del canalículo (Figura 2) lo que conduce a un mayor estasis biliar.

Figura 2

A nivel histológico puede observarse hiperplasia de las células de Kupffer, infiltrados portales por mononucleares, y obstrucción de los sinusoides hepáticos por agregados celulares, disminuyendo el flujo sanguíneo y el área vascular efectivos. La isquemia, y sobre todo la lesión celular por mediadores y neutrófilos, originan en el canalículo biliar desaparición de las vellosidades, afectación de su mecanismo contráctil y ocupación de su interior con material celular [25]. Todos estos fenómenos conducen a hipoperfusión, exfoliación endotelial, migración de neutrófilos y finalmente apoptosis de hepatocitos circundantes y esteatosis [13].

El resultado final de estas alteraciones bioquímicas y estructurales se traduce en un impedimento a la secreción y transporte de bilirrubina, ocasionando el proceso clínico de colestasis intrahepática. El hecho clínico más destacado es la elevación de bilirrubina, fenómeno que ocurre hasta en un 54% de los episodios de sepsis; hasta en un 34% la cifra de bilirrubina es mayor de 2 mg/dl [26]. La hiperbilirrubinemia ocurre de manera desproporcionada al incremento de otras enzimas como fosfatasa alcalina, GOT y GPT [27]. Obviamente, la elevación de bilurribina es superior en enfermos con hepatopatía o neoplasia previas y suele preceder en estos casos a la aparición de cultivos positivos [26]. También es posible ver hiperlactacidemia por déficit de extracción [28]. Los trastornos de la coagulación merecen un comentario aparte.

El hígado, no solo produce mediadores locales, sino que también modifica su síntesis por efecto de las citokinas para sintetizar factores procoagulantes (PAI, fibrinógeno, PAF, trombomodulina, etc.) y disminuir los anticoagulantes (plaquetas, AT III, proteínas C y S, etc.). Se origina así un estado protrombótico que contribuye importantemente a la afectación capilar [8]. En este hecho se basa uno de los principales efectos beneficioso de la proteína C activada [29].

Existe controversia sobre cómo medir la disfunción hepática. Un método consiste en el aclaramiento de sustancias como el verde de indocianina o el MEGX. Kimura y col. [30] en un trabajo sobre 29 enfermos sépticos encontró que la constante de eliminación del colorante verde de indocianina discriminaba bien entre supervivientes y fallecidos. Un fallo en el incremento de aclaramiento a las 120 horas, o bien un valor extremadamente bajo a las 24 horas de ingreso, constituía un signo de mal pronóstico. Sin embargo, para otros autores [31], puede haber interferencias de este método con la presencia de hepatopatía, su extrapolación al flujo hepático es problemática, y la sensibilidad insuficiente del MEGX en el enfermo crítico [2].

Sin embargo, sistemas de medición por pulsioximetría como el Liver Monitor (Pulsion Medical Systems) parecen prometedores al ofrecer una técnica fiable de monitorización a pie de cama. Este dispositivo mide el aclaramiento del verde de indocianina, previa inyección del colorante por una vía central, mediante un sistema similar a la pulsioximetría, [32, 33]. Los datos extraídos de este monitor se correlacionan en enfermos críticos con la supervivencia, incluso de manera similar al SAPS y el APACHE II [34].

El diagnóstico diferencial de la hiperbilirrubinemia es amplio. Habitualmente en un paciente crítico habría que considerar diversas etiologías como colecistitis acalculosa, litiasis biliar, hepatitis farmacológica, hemólisis y efecto de la nutrición parenteral total (NPT). Por ello, es preciso realizar pruebas de imagen (ecografía, TAC, pancreatografía por RMN) no siendo habitualmente necesaria la biopsia hepática para llegar a un diagnóstico [2], ya que una ecografía que muestra ausencia de dilatación de vía biliar extrahepática, y la presencia de signos de sepsis suele ser suficiente.

Sin embargo, la aparición clínica puede ser tardía con respecto al inicio de la sepsis. En este sentido Wang y col. [11] han demostrado mediante técnicas colorimétricas en un modelo murino, que la disfunción celular ocurre antes del establecimiento del síndrome de respuesta inflamatoria, indicando que el daño hepático prioritario en la sepsis es de naturaleza autoinmune como ya se ha comentado.

En líneas generales no difiere del manejo general de la sepsis. Es necesario un buen control del proceso inicial erradicando el foco, administrando antibioterapia adecuada y ofreciendo un buen soporte de los órganos que fracasan. No obstante los mismos autores dudan del beneficio de una adecuada resucitación con fluidos en la reversión de la disfunción hepatocelular [10]. En este sentido, una adecuada elección de los inotropos puede ser importante. La dobutamina se ha demostrado como un agente pernicioso en modelos animales, aunque falta su confirmación en clínica humana [35]. También cuidar de aspectos como una adecuada oxigenación y nutrición enteral puede ser de ayuda.

En cuanto a las terapias de soporte específico, todavía se encuentran en una etapa de experiencia incipiente. Existen en el mercado diferentes soluciones para el soporte hepático, todas ellas con ventajas e inconvenientes. En primer lugar, sistemas celulares con función detoxificadora y de síntesis en fase de ensayo clínico, como el ELAD y el HepatAssist. Estos sistemas tienen el inconveniente de su dudosa compatibilidad biológica y su elevado coste de mantenimiento [36].

Los sistemas acelulares son principalmente depuradores, y tienen la ventaja de ser más prácticos, ya que su funcionamiento es similar a los sistemas extracorpóreos utilizados habitualmente en UCI. Entre ellos, el único sistema aprobado en Europa es el sistema MARS (Molecular Adsorbents Recirculating System), desarrollado en Alemania en los años noventa por Stange y Mitzner [37]. Este sistema se basa en una diálisis con albúmina, dado que esta proteína es el principal transportador plasmático de sustancias como bilirrubina, ácidos biliares, cobre y aminoácidos aromáticos (Figura 3).

Figura 3

El líquido dializador es albúmina humana al 20% que es puesta en contacto con la sangre a través de un cartucho dializador con una membrana de polisulfona de poro grande (Figura 4). La sangre se depura mediante extracción de solvente con moléculas pequeñas (amonio, urea, creatinina, etc.) y transferencia de proteínas grandes a la albúmina. Posteriormente el solvente se depura en un hemodializador convencional y la albúmina se regenera para su reutilización mediante un intercambiador de resina y un intercambiador aniónico [38]. (Figura 5)

Figura 4

Figura 5

El primer interrogante para su uso es la ausencia de estudios que nos permitan saber cuando comenzar a tratar. Los objetivos de la terapia serían la consecución de estabilidad hemodinámica, la mejoría de la función hepática y la prevención del desarrollo de fracaso multiorgánico. Guiarse por la cifra de bilirrubina ha sido la solución más común, tal y como se desprende de las definiciones de disfunción hepática tomadas de los principales sistemas pronósticos y de isogravedad. Algunos trabajos afirman que una bilirrubina superior a 18 mg/dl predice con una alta sensibilidad y especificidad el fallecimiento; por encima de 24 mg/dl ningún paciente sobrevive [39]. Por otro lado, hay que tomar en consideración que la hiperbilirrubinemia es un marcador inespecífico de disfunción hepática, no cubre todo el amplio espectro de alteraciones posibles y puede no diferenciar una alteración aguda de una crónica ya existente [40].

En un primer momento se ha intentado ser conservador, hasta alcanzar una cifra de 10 mg/dl. Peek y col. observaron en pacientes con ECMO una supervivencia del 40% si se trataba con depuración hepática a pacientes con bilirrubina superior a 18 mg/dl [39]. Sin embargo, la experiencia enseña que este dintel por sí mismo ya constituye un marcador de elevada mortalidad, y que los pacientes en fracaso multiorgánico parecen beneficiarse poco en la práctica diaria tal y como reflejan los resultados de Wilmer y col. [41]. Una aproximación más fundamentada se basa en el cociente molar entre la concentración de bilirrubina y albúmina. Cuando este cociente es superior a ocho [42] la extracción de bilirrubina es más eficiente. Así, para una albúmina de 2 mg/dl la bilirrubina debería ser 16 mg/dl. En enfermos sépticos la cifra de albúmina suele ser baja, por lo que el tratamiento podría iniciarse en torno a 10-12 mg/dl de bilirrubina. Esta cifra podría considerarse como una aproximación razonable, siempre y cuando existan expectativas de vida fundamentadas en la aplicación prudente de parámetros clínicos y de índices pronósticos.

Otra aproximación terapéutica hipotética, teniendo en cuenta la tardía aparición de hiperbilirrubinemia, sería eliminar mediadores precozmente. En esta línea, un trabajo de Guo y col. [43] en 24 pacientes con disfunción multiorgánica y fracaso hepático grave muestra que el sistema MARS elimina de manera precoz citokinas (TNFα, IL-6, IL-8) y NO, con disminución del índice SOFA y mejoría clínica; la mortalidad global fue del 37%, pudiendo transplantarse nueve enfermos. Sin embargo, estos resultados son preliminares careciéndose de evidencia sólida en las indicaciones. Otro aspecto a considerar es el elevado coste fuera de ensayos multicéntricos aleatorizados. Por ello la sepsis constituye la principal asignatura pendiente para los sistemas de soporte hepático.

Como regla práctica, aunque cada paciente es debidamente individualizado, en nuestro centro el soporte hepático mediante MARS en la sepsis se atiene al siguiente esquema:

1. Soporte ventilatorio, hemodinámico y renal según criterios estándar

2. Antibioterapia

3. Proteína C activada de acuerdo a protocolo

4. Control quirúrgico del foco si procede

5. MARS:

   1. Indicación absoluta: Espera de transplante en paciente con hepatopatía previa.

   2. Indicaciones relativas. Dos de las siguientes

      1. Bilirrubina total > 10

      2. INR > 1,5 o TPT > 40%

      3. Encefalopatía grado II o superior

      4. GOT ó GPT > 1.500 UI/L

   3. Monitorizar: Mejoría de la función hepática mediante seguimiento de bilirrubina total, encefalopatía hepática, INR y transaminasas

   4. Protocolo de tratamiento:

      1. Intermitente durante 8 horas, salvo fracaso renal anúrico

      2. Discontinuar si se cumple el objetivo

      3. Continuar si existe inestabilidad hemodinámica o necesidad de depuración extrarrenal

Capítulo aparte merece el enfermo hepático, habitualmente cirrótico, que ingresa en UCI con deterioro agudo de la función hepática por una infección. En algunos estudios la sepsis constituye, tras el sangrado gastrointestinal, la segunda causa de ingreso de estos enfermos [40, 44].

El pronóstico de los enfermos hepáticos sépticos suele ser ominoso. Antes de su ingreso es conveniente valorar su estado previo mediante índices específicos. En este punto, si el intensivista no tiene la ayuda de un hepatólogo, puede recurrir a índices específicos de fácil uso a pie de cama. El índice MELD [45], que valora bilirrubina, INR y creatinina discrimina bien el estadio de enfermedad hepática previa del enfermo:

MELD: 3,8 x ln BT (mg/dl) + 11,2 x ln INR + 9,6 x ln creatinina (mg/dl) + 6,4 x etiología (0 si colestasis o hepatopatía alcohólica; 1 el resto)

Puntuaciones de este índice entre 30 y 39 conllevan una mortalidad del 83% a los tres meses; puntuaciones iguales o superiores a 40 tienen mortalidad del 100% en el mismo período.

Una vez que el enfermo ha ingresado en UCI su mortalidad puede oscilar en torno al 40% según estudios recientes [44], estando la mortalidad hospitalaria en torno al 45% [40]. Al enfermo cirrótico en UCI se le han aplicado diferentes sistemas pronósticos. Una puntuación en el APACHE III superior a 80 puntos indicaba una alta precisión en la estimación de mortalidad [46]. Aggarwal y col. estiman que la mortalidad del enfermo cirrótico en UCI se relaciona con el APACHE III, la ventilación mecánica y el uso de presores, en este orden [44].

El sistema SOFA de disfunción multiorgánica discriminó en una muestra de 193 pacientes una mortalidad superior al 88% si los enfermos tenían al ingreso 8 o más puntos, e inferior al 4% si la puntuación era menor [40]. Los valores predictivos positivos y las áreas bajo la curva ROC mostraron una mayor precisión pronóstica de este índice que el APACHE II y el clásico Child-Pugh.

Zauner y col. han diseñado un modelo, el llamado ICCO score, que calcula la mortalidad al ingreso según la siguiente fórmula:

0,3707 + (0,0773 x bilirrubina (mg/dl)) - (0,00849 x colesterol (mg/dl)) -(0,0155 x aclaramiento de creatinina (ml/min)) + (0,1351 x lactato (mmol/l).

La discriminación diagnóstica de este test es similar al SOFA, con un área bajo la curva de 0,9. Todos los pacientes con una puntuación mayor de 2,6 murieron [47].

Específicamente, la incidencia de sepsis en pacientes cirróticos ingresados en UCI es de un 30%, siendo la peritonitis bacteriana la causa más frecuente de infección [48]. La mortalidad puede alcanzar en estos casos el 60% [26], relacionándose fundamentalmente con la aparición de tres de los componentes del SRIS [49], insuficiencia renal e infiltrados pulmonares [48].

En este tipo de pacientes la sepsis puede ser un proceso larvado, de difícil diagnóstico inicial, dado que la propia hepatopatía puede originar trombocitopenia, hiperfibrinolisis, déficit de síntesis de factores y coagulación intravascular diseminada. Para dificultar más el diagnóstico hasta un tercio de los enfermos no presenta signos de respuesta inflamatoria sistémica [49]. El diagnóstico diferencial puede requerir métodos auxiliares de imagen y bioquímicos como la procalcitonina. Este marcador de origen hepático puede diferenciar a pacientes cirróticos descompensados por infección, de aquellos no infectados. Valores superiores a 0,58 ng/ml son capaces de discriminar bien entre ambos grupos de pacientes, con una sensibilidad del 92% y una especificidad del 72%, siendo superior a parámetros como la Proteína C reactiva o la IL-6 [50].

El tratamiento de estos enfermos no difiere esencialmente de cualquier otro enfermo séptico, excepto en la necesidad de soporte de la función hepática, con fármacos en el caso de la encefalopatía, diálisis para el síndrome hepatorrenal, o de una manera más global, con el sistema MARS. Con este sistema de depuración disminuye el grado de encefalopatía [51-53] y la disfunción renal de estos enfermos [54-56]. Los únicos estudios que han evaluado la aplicación de este sistema sobre la mortalidad demuestran una reducción de la misma en enfermos en espera de transplante [57] y en enfermos con síndrome hepatorrenal [58].

El estudio con mayor grado de evidencia, realizado por Heemann y col. sobre una serie de 20 enfermos con hepatopatía crónica reagudizada, mostró que los enfermos con bilirrubina superior a 20 mg/dl tratados con MARS experimentaban una mejoría de los parámetros bioquímicos y una reducción significativa de la mortalidad [59]. Sin embargo, sólo tres de estos enfermos tuvieron un diagnóstico de infección, aunque en estos hubo una clara mejoría. Asimismo, la existencia de diferencias en variables clínicas de interés entre ambos grupos, y la baja muestra del estudio por una interrupción precoz del comité ético, son factores que hacen necesario esperar, en opinión de expertos [60], a dos estudios multicéntricos en marcha.

En nuestro centro, y basados en protocolos europeos y nacionales, hemos establecido una serie de normas para el ingreso de estos enfermos, y su tratamiento, si procede, con sistema MARS:

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