ISSN: 1578-7710

  Curso sepsis grave: capítulo 35
 

 

   REMI está dirigida exclusivamente a profesionales de la salud

Primera página
Organigrama

Política de privacidad
Derechos de copia

Secciones:
Enlaces
Club de lectura
Pautas de actuación
Debates
Casos clínicos
Arte y Medicina

Revista:
REMI 2001, Vol 1
REMI 2002, Vol 2
REMI 2003; Vol 3
REMI 2004; Vol 4
REMI 2005; Vol 5
REMI 2006; Vol 6
REMI 2007; Vol 7
Buscar

 

Auspiciada por la

 

Web Médica Acreditada. Ver más información

 

REMI suscribe los principios del código HON de la Fundación Salud en la Red
REMI suscribe los principios del código HON
Compruébelo aquí

 

 

 

Revista Electrónica de Medicina Intensiva
Artículo nº C35 Vol 5 nº 2, febrero 2005.
Autor: Jaime Latour Pérez

Anterior ] Arriba ] Siguiente ]

 

   
  Diseño de ensayos clínicos sobre el tratamiento de la sepsis: cuestiones metodológicas
    [Imprimir HTML] [PDF 103 Kb] [Evaluación] [Curso en Internet de sepsis grave]
     

 

1. Introducción

Los ensayos clínicos aleatorizados (ECA) son la mejor herramienta con la que contamos para evaluar la eficacia de una intervención sanitaria. El caso de la sepsis no es una excepción; sin  embargo, la historia de los ensayos ECA en pacientes con sepsis está repleta de controversias cuando no de verdaderas decepciones [1]. Baste recordar el caso de las megadosis de corticoides en el shock séptico [2], ampliamente utilizados en una época y abandonados en la actualidad, el famoso caso de los anticuerpos anti-endotoxina [3], que nunca llegaron a utilizarse en la clínica, o la plétora de ensayos fracasados con inhibidores de la cascada inflamatoria [4, 5].

Las causas de estos fracasos se encuentran frecuentemente en  la complejidad de los modelos fisiopatológicos de la sepsis y en la dificultad de extrapolar los resultados de la investigación animal a pacientes reales [4]. Otras veces, sin embargo, el problema estriba en un diseño o un análisis inadecuado del ensayo [6].

En este capítulo pretendemos revisar los aspectos esenciales que afectan a la validez y aplicabilidad de los resultados de los ensayos clínicos, con especial énfasis en los ensayos realizados en pacientes con sepsis. El lector familiarizado con el diseño de ensayos clínicos en general puede obviar la siguiente sección y pasar directamente a la sección 3.

2. Estructura básica de un ECA

El conocimiento de la estructura básica de un ECA ayuda a identificar los puntos vulnerables del diseño que pueden comprometer la validez del mismo. Partiremos de la estructura de un ECA paralelo (figura 1).

El primer paso consiste en definir de forma precisa la pregunta de investigación. Una pregunta bien formulada contiene al menos 3 componentes, claramente identificables: la intervención (el tratamiento activo que se va a aplicar),  la población en la que se va a aplicar (por ejemplo pacientes con shock séptico o con sepsis meningocócica), y el desenlace clínico con el que vamos a decidir si la intervención realmente funciona (por ejemplo, mortalidad a los 28 días o necesidad de ventilación mecánica). Estos 3 componentes se identifican fácilmente con el acrónimo PIO (Paciente / Intervención / Outcome –desenlace clínico en inglés).

Figura 1

El siguiente paso consiste en seleccionar una población de pacientes adecuada para responder a la pregunta de investigación, mediante la definición de unos criterios estrictos de inclusión y exclusión. Por ejemplo, si el desenlace elegido es la mortalidad a largo plazo, no sería adecuado incluir pacientes moribundos, que complicarían la interpretación de los resultados. De forma similar, si el fármaco en estudio aumenta el riesgo de sufrir hemorragias, no sería ético incluir pacientes propensos al sangrado.

La existencia de estos criterios de inclusión y exclusión hace que la población de pacientes no sea una muestra representativa, lo que puede limitar la validez externa del estudio. Por ejemplo, la exclusión de pacientes ancianos o diabéticos puede comprometer la capacidad de generalizar los resultados a estos grupos de pacientes. Estas exclusiones, realizadas antes de la aleatorización, no comprometen, sin embargo la validez interna del estudio.

A los pacientes que cumplen criterios de inclusión -y que aceptan participar en el estudio- se les asigna de forma aleatoria a recibir el tratamiento activo (grupo experimental) o a no recibirlo (grupo control). Gracias al azar, si el número de pacientes es suficientemente amplio, se espera que los factores pronósticos (tanto conocidos como desconocidos) se distribuyan de forma equilibrada entre los 2 grupos, haciéndolos comparables. Sin embargo, cuando el número de pacientes incluido en el ECA es reducido, es frecuente que se produzcan desequilibrios entre los dos grupos. Ello obliga a sopesar en qué medida el efecto detectado se debe al tratamiento recibido o al diferente perfil pronóstico de los 2 grupos. A efectos de asegurar dicha comparabilidad, y dado que un tratamiento sin actividad terapéutica intrínseca puede tener un efecto (efecto placebo), el grupo control suele recibir un fármaco inactivo (habitualmente añadido al tratamiento habitual). En este caso, se dice que el ECA es controlado con placebo.

La aleatorización es el punto clave del ECA, ya que previene el sesgo de selección, que aparece de forma sistemática en los estudios observacionales. En éstos últimos, el grupo de expuestos y no expuestos no son comparables en cuanto a factores pronósticos, por lo que resulta difícil decidir -incluso con el uso de técnicas estadísticas sofisticadas- qué parte de las diferencias observadas se deben al tratamiento y qué parte son, sencillamente, el resultado de las diferencias de partida entre el grupo experimental y el grupo control.

Para que exista verdadera aleatorización, el investigador debe ser incapaz de  adivinar si el siguiente paciente iría asignado al grupo experimental o al grupo control. De esta forma se pretende que los criterios de inclusión-exclusión se apliquen de la misma manera en todos los pacientes, sin favorecer inconscientemente a ninguno de ellos. Ello se consigue mediante la ocultación de la secuencia de aleatorización (OSA), por ejemplo mediante el uso de sobres opacos sellados o mediante el establecimiento de una central de aleatorización que indica al investigador (telefónicamente o por un sistema informático) el lote que debe usar en cada paciente individual. Diversos estudios han demostrado que los ECA que no informan del método con el que se ha ocultado de la secuencia de aleatorización sobreestiman el efecto en aproximadamente un 30% [7, 8].

Una vez aleatorizados, los pacientes reciben el tratamiento activo o el control. Siempre que sea posible, el tratamiento activo y el placebo tienen el mismo aspecto, de forma que  el grupo al que pertenece el paciente queda oculto, tanto para el investigador como para el paciente (“doble ciego”). Con este enmascaramiento se pretende prevenir tanto el sesgo de medición (el efecto se mide igual en los dos grupos) como la cointervención (los dos grupos reciben el mismo tratamiento al margen del tratamiento experimental).

Es importante no confundir la OSA (concealled randomization) con el enmascaramiento (blinding). La OSA actúa previamente a la aleatorización y previene el sesgo de selección, mientras que el enmascaramiento previene el sesgo de medición (y la cointervención). Diversos estudios sugieren que el impacto del doble ciego es menor que el de la OSA, de forma que, en su conjunto,  los estudios que no son “doble ciego” sobreestiman el efecto en alrededor del 15% [7, 8].

Una vez aleatorizados los pacientes, pueden presentarse problemas que dificultan la interpretación del estudio. Por ejemplo, puede que los pacientes del grupo experimental no reciban realmente el tratamiento (mal cumplimiento), o que los pacientes del grupo control reciban el tratamiento experimental (contaminación). Otras veces se incluye (inapropiadamente) en el estudio a pacientes que realmente no cumplían criterios de inclusión (violación del protocolo). Asimismo es posible que los pacientes se pierdan en el seguimiento, lo que nos impide medir de forma adecuada la frecuencia del desenlace clínico.

A diferencia de las exclusiones “pre-aleatorización”, las exclusiones “post-aleatorización” pueden comprometer la validez interna del estudio. Por ejemplo, los pacientes no cumplidores suelen presentar un peor pronóstico a priori que los pacientes que reciben el tratamiento (ya sea éste el tratamiento activo o el placebo). Por ello, si se excluyen del análisis a los pacientes no cumplidores (“análisis por protocolo”), desaparece la garantía de que los dos grupos sean realmente comparables.

La posición más extendida aconseja que el análisis se haga “por intención de tratar”, es decir, que se analicen todos los pacientes que fueron aleatorizados, sin exclusiones, en el grupo al que fueron asignados inicialmente, independientemente de si recibieron o no el tratamiento, de que hubiera o no violación del protocolo, o de que haya fallado o no el seguimiento [9]. Aunque en ocasiones puede parecer ilógico, el análisis por intención de tratar tiene dos claras ventajas. En primer lugar, esta estrategia es más coherente con la vida real, donde el no cumplimiento o las violaciones del protocolo son habituales. Y segundo, y más importante, el análisis por intención de tratar tiende a preservar la comparabilidad de los dos grupos.

En lo que resta de este capítulo retomaremos estos puntos clave dentro del marco de los ensayos clínicos en pacientes con sepsis. El lector interesado puede ampliar estos aspectos en la bibliografía recomendada al final de este capítulo.

3. Población de estudio

En los últimos 15 años la mayoría de los ensayos clínicos en pacientes con sepsis se han apoyado en  las definiciones del American College of Chest Physicians /  Society of Critical Care Medicine (ACCP / SICM) [10]. Estas definiciones han sido útiles para homogeneizar la nomenclatura y hacer comparables los diversos estudios; sin embargo, su utilización como criterio único para seleccionar pacientes en ensayos clínicos es probablemente inadecuada.

En efecto, una primera característica que debe cumplir la población a estudio es que tenga un nivel apropiado de gravedad [11]. Como ejemplo hipotético, imaginemos un ensayo clínico en pacientes con sepsis de amplio espectro, en el que 200 pacientes son asignados al grupo experimental y 200 al grupo control (figura 2). La mortalidad basal de los pacientes es del 36%, y el tratamiento reduce la mortalidad en un 25% (Riesgo relativo 0,75). Como se puede ver en la figura 2, ello supone una reducción absoluta del riesgo del 9%, lo que significa que hay que tratar a unos 11 pacientes (1/0,09) para evitar una muerte. Desgraciadamente, la P no alcanza la significación estadística (P = 0,067), con lo que el ensayo no resulta concluyente.

Figura 2

Supongamos ahora que esa población en estudio está formada por 200 de pacientes de alto riesgo (con una mortalidad basal del 60%) y 200 pacientes de bajo riesgo (con una mortalidad basal del 12%). En el grupo de alto riesgo, la mortalidad tras el tratamiento se reduce al 45% (0,60 x 0,75). La reducción absoluta del riesgo es ahora del 15%, lo que supone que basta con tratar a 7 personas para evitar una muerte (1/0,15), y esta asociación es estadísticamente significativa (P = 0,047). Por lo tanto, el efecto neto de la ampliación de la muestra con 200 pacientes de bajo riesgo (por ejemplo para hacerla más “representativa”) ha sido la introducción de “ruido”, con la consiguiente reducción de la potencia estadística del estudio, y la conversión del estudio en un ensayo no concluyente.

En el otro extremo, los pacientes demasiado graves es difícil que se puedan beneficiar de cualquier tratamiento, por lo que constituyen otra fuente de “ruido” que puede enmascarar la efectividad del tratamiento. Por ejemplo, en el estudio PROWESS [12], tras la inclusión de 720 pacientes, los investigadores decidieron (apropiadamente) cambiar los criterios de reclutamiento al objeto de excluir pacientes con alta probabilidad de morir por causas no directamente relacionadas con la sepsis.

Tabla I. Recomendaciones del grupo de trabajo del MRC sobre ensayos clínicos en pacientes con sepsis [1]

 
1.-

La inclusión de pacientes en el ensayo no debe apoyarse exclusivamente en las definiciones del American College of Chest Physicians / Society of Critical Care Medicine. Los criterios de entrada deben basarse en 3 principios: (a) Todos los pacientes deben tener infección; (b) Debe haber evidencia de un proceso patológico que represente una diana biológicamente plausible para la intervención; (c) Los pacientes deben caer en una categoría adecuada de gravedad (generalmente sepsis grave).

2.-

Los investigadores deben usar un sistema de puntuación de disfunción orgánica validado.

3.-

El desenlace primario debe ser en general la mortalidad, aunque bajo determinadas circunstancias se pueden considerar como puntos diana primarios la morbilidad. Independientemente del desenlace elegido, el seguimiento debe prolongarse durante más de 90 días.

4.-

El tamaño muestral debe basarse en una estimación realista del tamaño de efecto, basado en el conocimiento de la población en riesgo.

5.-

Sólo se deben examinar unos pocos subgrupos, basados en variables presentes antes de la aleatorización.

 

En concordancia con las consideraciones anteriores, un grupo de expertos reunido por el Medical Research Council  británico para promover unos mejores diseños de los ensayos clínicos en pacientes con sepsis [1] recomienda que los criterios de inclusión no se basen exclusivamente en la definición de sepsis del ACCP / SICM, por 2 razones básicas (tabla I):

a)   La primera es que los pacientes incluidos en los ECA deben tener un riesgo apreciable de presentar el evento diana, y este alto riesgo no se asegura con una población heterogénea de enfermos, con pronósticos diversos, que se agrupan tras la definición de sepsis.

b)   La segunda es que los pacientes deben ser especialmente proclives a beneficiarse del nuevo tratamiento. Por ejemplo, si se está ensayando un fármaco que interfiere en la síntesis de la pared bacteriana de los bacilos gram negativos, no sería lógico seleccionar pacientes con sospecha de sepsis estafilocóccica. De igual manera, una rotura de cuerdas tendinosas secundaria a una endocarditis no se va a resolver con un tratamiento con proteína C activada, por mucho que el paciente cumpla criterios de sepsis.

4. Desenlace clínico estudiado

Como regla general, los ensayos útiles para la toma de decisiones clínicas miden la efectividad del tratamiento mediante verdaderos desenlaces clínicos (outcomes), como la mortalidad, la calidad de vida o los días de hospitalización. Los ensayos basados en desenlaces intermedios como la temperatura [13], o el número de neutrófilos en el hemograma [14, 15], son importantes para el investigador interesado en ampliar las fronteras del conocimiento, pero no son directamente útiles para el clínico.

En ocasiones, un desenlace intermedio es un claro sustituto del desenlace final. Por ejemplo, el control de la hipertensión arterial puede considerarse como un sustituto de la morbilidad cardiovascular. Sin embargo, para que un desenlace intermedio sea un sustituto válido del desenlace final – y por tanto, sea potencialmente útil para la toma de decisiones en clínica- se deben cumplir varios requisitos [16]: (1) debe haber una asociación fuerte y consistente entre el desenlace sustitutivo y el desenlace clínico; (2) debe existir clara evidencia de que una mejora en el desenlace sustitutivo (con fármacos de la misma clase y fármacos de otras clases) conlleva una mejora en el desenlace clínico.

El comité de expertos del MRC [1] (tabla I) concluyó que el desenlace primario en los ensayos clínicos en sepsis debe ser, en general, la mortalidad, aunque bajo determinadas circunstancias se puede considerar como resultado final primario la morbilidad. Independientemente del desenlace elegido, el seguimiento debe prolongarse durante más de 90 días.

Cuando la reducción de eventos es pequeña, la demostración de diferencias estadísticamente significativas entre los grupos experimental y control requiere tamaños muestrales excesivamente grandes. Frecuentemente se recurre en estos casos a desenlaces clínicos agregados (composite end-points), como la aparición de muerte o fracaso renal. Desgraciadamente, con demasiada frecuencia, el aumento de la potencia va acompañado por una mayor dificultad en la interpretación de los resultados [17].

5. Análisis por intención de tratar

Como se dijo más arriba, al objeto de preservar el efecto de la aleatorización (es decir, la comparabilidad inicial de los dos grupos) en general se aconseja realizar un análisis por intención de tratar. Como ejemplo, en el estudio PROWESS [12] se aleatorizaron 1.728 pacientes para recibir el tratamiento experimental (n = 871) o un placebo (n = 857). Sin embargo, 38 pacientes no recibieron el tratamiento previsto. En el grupo experimental, 14 pacientes cumplían algún criterio de exclusión, 4 pacientes estaban moribundos antes de que se pudiera iniciar la infusión del fármaco y 3 pacientes retiraron el consentimiento. En el grupo placebo, 15 de los pacientes no cumplían realmente criterios de inclusión y 2 pacientes estaban moribundos antes de iniciar la infusión. Uno de los pacientes del grupo experimental que no recibió el tratamiento se perdió en el seguimiento. Utilizando un criterio de análisis en la peor de las situaciones posibles para el grupo experimental (worst case analysis), los autores consideraron a este paciente como fallecido. A los 28 días fallecieron 216 pacientes asignados al grupo experimental (incluido el paciente perdido en el seguimiento) y 268 del grupo control. Los resultados del análisis por protocolo y por intención de tratar se presentan en la tabla II. Obsérvese que en el primer caso, el denominador del riesgo está formado por los pacientes que reciben el tratamiento, mientras que en el análisis por intención de tratar el denominador lo constituyen todos los pacientes aleatorizados, hayan recibido o no el tratamiento.

Tabla II. Concordancia en los análisis por intención de tratar y por protocolo

 
Mortalidad en el estudio PROWESS [12]
 
  Grupo control Grupo experimental P
Análisis por protocolo 259/840 (30,8%) 209/849* (24,7%) 0,005
Análisis por intención de tratar 268/857 (31,3%) 216/871 (24,8%) 0,003
       
* Se ha excluido la pérdida en el seguimiento
 

En el caso del estudio PROWESS, los dos tipos de análisis ofrecen resultados concordantes. Cuando los dos tipos de análisis ofrecen resultados discordantes, debe examinarse con detalle la posible asociación entre las exclusiones post-aleatorización y el grupo asignado y, en último caso, recurrir a un análisis de sensibilidad para delimitar el impacto de estas exclusiones [9].

6. Análisis de subgrupos

Los ensayos clínicos aportan información sobre la efectividad promedio del tratamiento en los pacientes estudiados. Sin embargo, es razonable pensar que el efecto del tratamiento no es el mismo en  todos los pacientes. Por ello, resulta intuitivo estratificar los resultados por subgrupos (hombres/mujeres, diabéticos/no diabéticos, diferentes grupos de edad, etc.), con el objetivo de clarificar la heterogeneidad de efectos y facilitar la extrapolación de los resultados a un paciente concreto.

Desgraciadamente, el análisis de subgrupos es una práctica peligrosa, y los lectores de ensayos clínicos no siempre somos conscientes del riesgo de falsos positivos (y falsos negativos) cuando se analizan los resultados en subgrupos [18]. Son muchas las publicaciones que han advertido de los riesgos de esta práctica y han dado orientaciones generales para interpretar los resultados de los análisis de subgrupos. Las más conocidas son, probablemente las de Andrew Oxman [1]  (tabla III):

Tabla III. ¿Son reales las diferencias entre subgrupos?

 
1.- ¿Es la magnitud de las diferencias clínicamente importante?
2.- ¿Es la diferencia estadísticamente significativa?
3.- ¿La hipótesis es previa o posterior al análisis?
4.- ¿El análisis de subgrupos es uno de un pequeño grupo de hipótesis contrastadas?
5.- ¿Las diferencias eran intra o entre estudios?
6.- ¿Eran las diferencias consistentes entre los diferentes estudios?
7.- ¿Existe evidencia indirecta que apoye la hipotética diferencia?
 

Dichas orientaciones señalan el requisito de que los subgrupos se hayan especificado con antelación a la realización del ensayo. Si los subgrupos se forman una vez obtenidos los resultados, la probabilidad de que alguno de los “efectos de subgrupo” se deba al azar (error de tipo I) aumenta.

En segundo lugar, los subgrupos deben formarse a partir de las características presentes antes de la asignación aleatoria. Si comparamos el efecto del tratamiento en subgrupos según la respuesta al tratamiento (por ejemplo pacientes respondedores o cumplidores), los grupos no serán ya comparables, se pierde el efecto de la aleatorización y podemos introducir un sesgo a favor del tratamiento experimental. En ocasiones, el subgrupo al que pertenece el paciente no es conocido en el momento de la aleatorización; por ejemplo, en un ensayo de corticoides en pacientes con sepsis, no es posible determinar si el paciente tiene o no insuficiencia suprarrenal en el momento de la aleatorización [19]. Sin embargo, ello no compromete la validez del estudio si se realiza el oportuno análisis estratificado, estudiando el efecto separadamente en pacientes con y sin insuficiencia suprarenal relativa.

En tercer lugar, para poder afirmar que existe un efecto diferencial en un subgrupo de pacientes es necesario que realmente existan diferencias entre los grupos. Esto, que parece una perogrullada se olvida frecuentemente cuando el análisis de subgrupos se basa exclusivamente en  la comparación de la P estadística [20, 21]. En efecto, la P no depende solamente de la magnitud del efecto. Así, la existencia de una P no significativa en un subgrupo puede deberse tanto a una falta de efecto en ese subgrupo como a una insuficiente potencia estadística del estudio. Es por tanto necesario demostrar que el efecto es realmente distinto en los distintos subgrupos, es decir, que existe heterogeneidad estadística.

Como ejemplo (figura 3), en el estudio PROWESS [12], el uso de proteína C activada redujo el riesgo de muerte en los pacientes con sepsis de origen pulmonar (RR = 0,75; IC 95% 0,61-0,91; P = 0,0047), mientras que no mostró beneficios en la infección intra-abdominal (RR 0,91; IC 95%: 0,65-1,26; P = 0,5618). Una lectura poco cuidadosa podría sugerir que el tratamiento experimental es efectivo en pacientes con sepsis de origen pulmonar e ineficaz en pacientes con sepsis de origen abdominal. Un examen cuidadoso muestra, sin embargo, un gran solapamiento entre ambos intervalos de confianza. Y un test de heterogeneidad muestra una P de 0,3299 (no significativa). Por lo tanto,  no se puede afirmar que exista un efecto de subgrupo.

Figura 3

7. Cointervención

Los pacientes con sepsis requieren la aplicación de un gran número de medidas terapéuticas y de sostén, además del tratamiento experimental. Ello hace a los ensayos en sepsis especialmente propensos a la posibilidad de que se realice un esfuerzo terapéutico distinto (al margen de la intervención en estudio). De esta forma, los 2 grupos que inicialmente eran comparables, pueden hacerse progresivamente divergentes conforme avanza el ensayo debido a que en un grupo se realiza un mayor esfuerzo terapéutico que en otro. Por ejemplo,  Sprung y col. [22] han comunicado que un 22% de los enfermos incluidos en un ensayo multicéntrico de sepsis recibieron limitación de esfuerzo terapéutico, con una mortalidad hospitalaria del  97%. Si esta limitación de esfuerzo terapéutico no fuera uniforme en los dos grupos, se estaría introduciendo un sesgo en la estimación del efecto. Este sesgo se previene habitualmente mediante 2 herramientas: (1) la protocolización rigurosa de las intervenciones que reciben los pacientes; y (2) el enmascaramiento (doble ciego), impidiendo que tanto los investigadores como el propio paciente conozcan el grupo al que han sido asignados.

8. Aplicación individual de los resultados

El paciente individual rara vez está  adecuadamente representado en un ECA. Ello se debe en parte a que los ensayos se realizan en  pacientes apropiados para evaluar la eficacia del tratamiento, con criterios de inclusión y exclusión estrictos, bajo condiciones controladas y con equipos de investigadores altamente motivados. Todas estas condiciones hacen que los resultados del ensayo clínico representen el efecto del tratamiento bajo condiciones óptimas (estudios de “eficacia”). En la práctica real, bajo condiciones asistenciales no siempre óptimas, con enfermos con comorbilidad (mayor propensión a los efectos adversos del tratamiento), los resultados (“efectividad” real) suelen ser inferiores. Por otro lado, el tratamiento se aplica a un paciente, con unos determinados valores y preferencias, que es exigible respetar y que pueden ser incompatibles con la aplicación vertical de la evidencia.

Por todo ello, no basta disponer de un ensayo suficientemente válido que demuestre una efectividad relevante en términos de desenlaces clínicos. Para dar el salto entre los resultados del ensayo y el paciente individual es preciso estimar la relación riesgo-beneficio individual y, a ser posible, tomar en cuenta las preferencias del enfermo (tabla IV).

Tabla IV. Aspectos a considerar en la aplicación individual de los resultados de un ensayo clínico:

 
1.- Circunstancias locales: recursos materiales y humanos disponibles
2.-

Riesgo individual: propensión individual del paciente a los efectos beneficiosos y adversos del tratamiento

3.-

Valores del paciente con respecto al tratamiento y a los desenlaces clínicos del mismo

4.- Costes
 

Para ilustrar estos aspectos, partiremos de un escenario hipotético (tabla V).

Tabla V. Escenario clínico:

 
 

Ingresa en la UCI una paciente de 45 años, con antecedentes de alcoholismo, con un cuadro de insuficiencia respiratoria por bronconeumonía y shock que no se remonta con la expansión plasmática. Al ingreso, la paciente está taquipneica, con 125 lpm, temperatura 38,8º C, TA 60/40 mmHg y una SpO2 del 93% con mascarilla de O2 de alto flujo. La analítica de Urgencias muestra un APTT de 45”, con un Índice de Quick del 95% y un fibrinógeno de 350 mg/dL. El hemograma (incluido el recuento plaquetario) es normal. Se inicia tratamiento antibiótico y de sostén y el clínico se  plantea la posibilidad de administrar proteína C activada.

 

El estudio PROWESS ha demostrado que la proteína C activada (PCA) reduce la mortalidad a los 28 días en pacientes similares a la del escenario clínico (24,7% frente a 30,8%, P = 0,005), aunque con tendencia a aumentar la incidencia de hemorragias graves (3,5% frente a 2%, P = 0,06). Sin embargo, en el ensayo mencionado se excluyen pacientes con alto riesgo hemorrágico, y nuestra enferma (mujer, antecedentes de alcoholismo, APTT ligeramente alargado) presenta un riesgo hemorrágico mayor que el promedio de los pacientes incluidos en el estudio.

El número de pacientes que hay que tratar con PCA para evitar un fallecimiento (NNT) se puede calcular como la inversa de la diferencia absoluta de riesgos entre los grupos experimental y el control (1/0,061 = 16). El riesgo hemorrágico es más difícil de calcular; sin embargo, extrapolando la experiencia de la anticoagulación crónica [23], estimamos que el riesgo de hemorragia grave es el doble que el del ensayo. En el ensayo, el número necesario para hacer daño (NNH) es de 67. Por tanto, el NNH ajustado para pacientes similares a la nuestra es de 34 (67/2)). En otras palabras, cada 34 pacientes como la nuestra tratadas con PCA provocamos 1 hemorragia grave adicional, pero evitamos 2 fallecimientos, que se hubieran producido sin PCA. La relación riesgo beneficio es, por tanto, claramente favorable: aunque las hemorragias producidas por el PCA fueran letales, se evitarían más fallecimientos administrando PCA que administrando placebo.

Otras veces, sin embargo, la situación es más comprometida. Por ejemplo, supongamos que, en el escenario anterior, el riesgo hemorrágico de la paciente es 5 veces superior a la del ensayo (en la práctica estas situaciones de alto riesgo hemorrágico entrarían dentro de las contraindicaciones aceptadas del uso de PCA). Además, debido a las convicciones religiosas de la enferma, para ella el impacto de una hemorragia grave que requiera transfusión es casi tan grave como la muerte. En este caso, puede ayudar el cálculo del umbral de tratamiento (UA) [24], definido como:

            Aumento absoluto de efectos adversos x Impacto de efectos adversos
UA =   -------------------------------------------------------------------------
            Número absoluto de eventos prevenidos x Impacto de eventos prevenidos

En la práctica, el UA no es más que un refinamiento de la tradicional “relación riesgo/beneficio”. Cuanto menor sea el umbral de acción, mejor será la relación riesgo/beneficio. Un UA mayor de 1 indica que el tratamiento tiene más probabilidades de hacer daño que de beneficiar al paciente y, por lo tanto, no debería ser administrado.

De acuerdo con la paciente o su representante, asignamos al fallecimiento un impacto de 1 y a la hemorragia grave un impacto de 0,9.

La reducción absoluta del riesgo = 1/NNT = 1/16

El aumento absoluto del riesgo = 1/(NNH/5) = 1/14

El umbral de acción será:

            1/14 x 0,9
UA =   ------------ = 1,03
              1/16 x 1

En este caso, el UA es superior a 1, con lo que no podemos, de acuerdo con el riesgo individual y sus preferencias, recomendar al paciente la administración de proteína C activada.

9. Bibliografía
  1. Cohen J, Guyatt G, Bernard GR, Calandra T, Cook D, Elbourne D et al. New strategies for clinical trials in patients with sepsis and septic shock. Crit Care Med 2001; 29: 880-886.

  2. Cronin L, Cook DJ, Carlet J, Heyland DK, King D, Lansang MA et al. Corticosteroid treatment for sepsis: a critical appraisal and meta-analysis of the literature. Crit Care Med 1995; 23: 1430-1439.

  3. Ziegler EJ, Fisher CJ, Jr., Sprung CL, Straube RC, Sadoff JC, Foulke GE et al. Treatment of gram-negative bacteremia and septic shock with HA-1A human monoclonal antibody against endotoxin. A randomized, double-blind, placebo-controlled trial. The HA-1A Sepsis Study Group. N Engl J Med 1991; 324: 429-436.

  4. Hotchkiss RS, Karl IE. The pathophysiology and treatment of sepsis. N Engl J Med 2003; 348: 138-150.

  5. Marshall JC. Clinical trials of mediator-directed therapy in sepsis: ¿what have we learned? Intensive Care Med 2000; 26: S75-S83.

  6. Graf J, Doig GS, Cook DJ, Vincent JL, Sibbald WJ. Randomized, controlled clinical trials in sepsis: has methodological quality improved over time? Crit Care Med 2002; 30: 461-472.

  7. Schulz KF, Chalmers I, Hayes RJ, Altman DG. Empirical evidence of bias. Dimensions of methodological quality associated with estimates of treatment effects in controlled trials. JAMA 1995; 273: 408-412.

  8. Egger M, Juni P, Bartlett C, Holenstein F, Sterne J. How important are comprehensive literature searches and the assessment of trial quality in systematic reviews? Empirical study. Health Technol Assess 2003; 7: 1-76.

  9. Fergusson D, Aaron SD, Guyatt G, Hébert P. Postrandomisation exclusions: the intention to trear principle and excluding patients from analysis. BMJ 2002; 325: 652-654.

  10. Bone RC, Balk RA, Cerra FB, Dellinger RP, Fein AM, Knaus WA et al. Definitions for sepsis and organ failure and guidelines for the use of innovative therapies in sepsis. The ACCP/SCCM Consensus Conference Committee. American College of Chest Physicians/Society of Critical Care Medicine. Chest 1992; 101: 1644-1655.

  11. Sackett DL. Why randomized controlled trials fail but needn't: 2. Failure to employ physiological statistics, or the only formula a clinician-trialist is ever likely to need (or understand!). CMAJ 2001; 165: 1226-1237.

  12. Bernard GR, Vincent JL, Laterre PF, LaRosa SP, Dhainaut JF, Lopez-Rodriguez A et al. Efficacy and safety of recombinant human activated protein C for severe sepsis. N Engl J Med 2001; 344: 699-709.

  13. Gozzoli V, Treggiari MM, Kleger GR, Roux-Lombard P, Fathi M, Pichard C et al. Randomized trial of the effect of antipyresis by metamizol, propacetamol or external cooling on metabolism, hemodynamics and inflammatory response. Intensive Care Med 2004; 30: 401-407.

  14. Weiss M, Voglic S, Harms-Schirra B, Lorenz I, Lasch B, Dumon K et al. Effects of exogenous recombinant human granulocyte colony-stimulating factor (filgrastim, rhG-CSF) on neutrophils of critically ill patients with systemic inflammatory response syndrome depend on endogenous G-CSF plasma concentrations on admission. Intensive Care Med 2003; 29: 904-914.

  15. Presneill JJ, Harris T, Stewart AG, Cade JF, Wilson JW. A randomized phase II trial of granulocyte-macrophage colony-stimulating factor therapy in severe sepsis with respiratory dysfunction. Am J Respir Crit Care Med 2002; 166: 138-143.

  16. Bucher H, Guyatt G, Cook D, Holbrook A, McAlister F. Surrogate outcomes. In: Guyatt G, Drummond R, Sande MA, Gilbert DN, Moellering RC, editors. Users' Guide to the Medical Literature: A Manual for Evidence-Based Clinical Practice. American Medical Association; 2002.

  17. Freemantle N, Calvert M, Wood J, Eastaugh J, Griffin C. Composite outcomes in randomized trials: greater precision but with greater uncertainty? JAMA 2003; 289: 2554-2559.

  18. Oxman AD, Guyatt GH. A consumer's guide to subgroup analyses. Ann.Intern.Med 1992; 116: 78-84.

  19. Annane D, Sebille V, Charpentier C, Bollaert PE, Francois B, Korach JM et al. Effect of treatment with low doses of hydrocortisone and fludrocortisone on mortality in patients with septic shock. JAMA 2002; 288: 862-871.

  20. Matthews JN, Altman DG. Statistics notes. Interaction 2: Compare effect sizes not P values. BMJ 1996; 313: 808.

  21. Altman DG, Bland JM. Interaction revisited: the difference between two estimates. BMJ 2003; 326: 219.

  22. Sprung CL, Finch RG, Thijs LG, Glauser MP. International sepsis trial (INTERSEPT): role and impact of a clinical evaluation committee. Crit Care Med 1996; 24: 1441-1447.

  23. Eckman MH, Jevine HJ, Pauker SG. Making decisions about antithrombotic therapy in heart disease. Decision analytic and cost-effectiveness issues. Chest 1995; 108 (Sup 4): 457S-470S.

  24. Gross R. Decisions and evidence in medical practice. Applying evidence-based medicine to clinical practice. S. Luis: Mosby / Harcourt; 2001.

Jaime Latour Pérez
Hospital Universitario de Elche, Alicante
©REMI, http://remi.uninet.edu. Febrero 2005.

Palabras clave: Sepsis grave, Ensayos clínicos, Aleatorización, Ocultación de la secuencia de aleatorización, Enmascaramiento, Análisis por intención de tratar, Análisis de subgrupos, Cointervención, Umbral de tratamiento.

Busque en REMI con Google:

Envía tu comentario para su publicación

 

© REMI, http:// remi.uninet.edu 
© REMI-L

 
webmaster: remi@uninet.edu
última modificación: 01/07/2007