El conjunto de alteraciones del sistema nervioso central inducidas por la sepsis se denomina "encefalopatía séptica", o mejor "encefalopatía asociada a la sepsis" (EAS) [1]. Se trata de una encefalopatía metabólica difusa, con manifestaciones inespecíficas, que varían en intensidad desde cambios sutiles del estado mental (intranquilidad, disminución de la atención) hasta estados de agitación incontrolable o coma profundo. Probablemente el delirio sea la manifestación más frecuente de la EAS, por lo que en esta revisión será tratado con mayor detalle.

Se ha señalado que el sistema nervioso central (SNC) se encuentra afectado en hasta el 70% de los pacientes con sepsis [1], y que la sepsis es la causa más frecuente de encefalopatía en el enfermo crítico [2]; sin embargo, pese a su elevada incidencia, la del SNC es probablemente la menos conocida de las disfunciones orgánicas en el paciente crítico en general, y en el paciente séptico en particular [3]. Textos recientes de primera línea [4] incluso cuestionan la existencia de la EAS, considerando las manifestaciones neurológicas de los pacientes sépticos meras alteraciones secundarias a hipoxia e hipotensión, lo que sin duda resulta una simplificación excesiva.

Estas discrepancias son reflejo de las dificultades existentes en la práctica para evaluar las causas de disfunción neurológica en el enfermo particular, que habitualmente está expuesto de forma simultánea a varios factores capaces de explicar las alteraciones que presenta: entre ellas el uso de medicación sedante y analgésica, la encefalopatía urémica o hepática, la hipoxia y la hipotensión, las alteraciones hidroelectrolíticas y de la osmolaridad, y la existencia de comorbilidades previas (edad, demencia previa, enfermedad vascular, consumo de sustancias con potencial adictivo como alcohol, tabaco o benzodiacepinas).

Un aspecto fundamental en la fisiopatología de la EAS es que el SNC no solo constituye un órgano diana en la sepsis, sino que también contribuye activamente a su patogénesis, en virtud del papel regulador del SNC sobre todo el organismo, a través de los sistemas nervioso autónomo y neuroendocrino. La sepsis se asocia a un estado de inflamación y activación del SNC, cuya relevancia clínica aún es poco conocida [5]. La compleja fisiopatología de la EAS ha sido revisada recientemente [6, 7], e incluye la participación de distintos mecanismos:

1. Alteraciones metabólicas sistémicas inducidas por el estado catabólico, que resultan en un aumento en la concentración plasmática de aminoácidos aromáticos y una reducción de la concentración de aminoácidos ramificados, en ausencia de afectación hepática [8]. Estas alteraciones se han encontrado en estadios precoces de la sepsis y la EAS, asociadas a niveles elevados de TNF e IL-6, y no parecen secundarias a la disfunción de otros órganos, sino al estado inflamatorio inicial.

2. Alteraciones circulatorias, que incluyen en muchos casos una reducción del flujo sanguíneo cerebral y el consumo cerebral de oxígeno; aunque estos hallazgos son inconstantes y dependientes a su vez de múltiples factores, pueden jugar un papel importante en algunos pacientes, en que se han hallado en autopsia extensas lesiones hipóxicas, isquémicas y hemorrágicas.

3. Alteraciones inflamatorias locales o sistémicas. Aunque tradicionalmente se había pensado que el SNC es un órgano inmunológicamente inactivo, varias líneas celulares y estructuras del SNC son capaces de producir citoquinas y otros mediadores inflamatorios, que pueden activar el sistema nervioso autónomo y neuroendocrino a través de sus conexiones con el hipotálamo [9]. De esta manera, distintos estímulos, no solo sistémicos sino también locales, pueden activar el SNC y hacer de éste un órgano perpetuador o agravante del SRIS.

Las manifestaciones clínicas de la EAS son inespecíficas, y abarcan todo el espectro de gravedad [10, 11]. La presencia de temblor, asterixis y mioclonias, frecuentes en otras formas de encefalopatía metabólica, es infrecuente en la EAS. Casi nunca se encuentran signos focales persistentes, salvo que la coagulopatía o la hipotensión provoquen lesiones isquémicas o hemorrágicas, lo que puede ocurrir en enfermos con factores de riesgo cardiovascular preexistentes. Las convulsiones también son infrecuentes, pueden ser focales o generalizadas, y su aparición se debe generalmente a comorbilidades previas, la aparición de lesiones isquémicas o hemorrágicas nuevas (crisis focales) o alteraciones metabólicas o hidroelectrolíticas (crisis generalizadas).

La EAS con frecuencia coexiste con la enfermedad neuromuscular del enfermo crítico (ENMEC), dificultando su diagnóstico precoz. En muchos casos, los pacientes han recibido dosis altas de sedantes, opiáceos y bloqueantes neuromusculares, y presentan fallos renal, respiratorio, cardiovascular y/o hepático, de manera que pueden transcurrir varios días hasta que se sospeche la presencia de EAS y ENMEC.

Se ha diferenciado entre EAS precoz y tardía. La precoz se encuentra en las primeras horas de evolución de la sepsis, antes de que se haya establecido el fallo multiorgánico (y por tanto sin relación etiológica con él), y la tardía se asocia a la disfunción de otros órganos, estando más relacionada con ella. Eidelman [10] encontró que la presencia de EAS es más frecuente en los pacientes con bacteriemia, con puntuaciones mayores de gravedad y con disfunción renal y hepática; la gravedad de la encefalopatía, medida mediante la puntuación de Glasgow para el coma, se asoció con uma mayor mortalidad: (desde el 16% para pacientes con GCS 15, 20% con GCS 13-14, 50% con GCS 9-12, y 63% con GCS 3-8). Wijdicks [12] encontró en su serie una relación más clara entre la EAS y el fallo cardiovascular. En ambas series la mayoría de los pacientes evaluados presentaban EAS tardía.

Las pruebas de imagen no son de utilidad en la EAS, salvo para descartar lesiones estructurales del SNC en casos dudosos. La TAC no muestra alteraciones, y mediante RNM se han descrito casos con algunos hallazgos focales difícilmente extrapolables a otros pacientes con EAS [13].

La punción lumbar no está indicada si no hay sospecha de meningitis, encefalitis o infecciones parameníngeas. Típicamente el LCR muestra una proteinorraquia discreta con celularidad escasa o ausente.

Las alteraciones EEG son también inespecíficas, mostrando cambios graduales que van paralelos a la gravedad de la EAS, desde un trazado normal hasta un patrón de supresión o salvas-supresión, pasando por los más habituales exceso de ondas tetha, predominio de ondas delta o aparición de ondas trifásicas [14].

Zauner [15] estudió potenciales evocados somatosensoriales en 103 pacientes críticos con disfunción multiorgánica y encefalopatía metabólica, encontrando en todos los casos prolongación de las latencias interpico, y no encontró diferencias entre los pacientes sépticos y sin sepsis, lo que le llevó a concluir que los hallazgos neurofisiológicos de la EAS son inespecíficos e indistinguibles de los de otras encefalopatías metabólicas. En un estudio más reciente [16], los mismos autores han encontrado una alteración de los potenciales evocados sensitivos subcorticales (latencias interpico N13-N20) en el 34% y de los corticales (latencias interpico N20-N70) en el 84% de todos los pacientes con sepsis. La prolongación de los PES corticales tuvo una correlacion débil (R cuadrado 0,23) con la puntuación de gravedad APACHE-II. Llamativamente, se encontraron asimetrías en el 24% de los PES subcorticales y en el 6% de los PES corticales, lo que indicaría la existencia de focalidad subclínica.

Como en otros campos de la investigación de la EAS, los estudios necrópsicos existentes son escasos, y ofrecen datos fragmentarios y parciales, pero encuentran con frecuencia alteraciones que no son solo las esperables después de un periodo más o menos prolongado de enfermedad crítica.

Las series más antiguas describen hallazgos compatibles con la invasión directa del SNC por microorganismos, con formación de microabscesos diseminados [17]. En estos casos se describe con mayor frecuencia la aparición de signos focales y convulsiones que en la actualidad.

En estudios más recientes se describen cambios compatibles con la fisiopatología multifactorial de los pacientes que fallecen por shock séptico, encontrándose lesiones isquémicas, hemorrágicas, leucoencefalopatía necrotizante, microabscesos, mielinolisis y fenómenos de apoptosis diseminados [18, 19]. Destaca la frecuencia con que se describe la afectación de los centros autonómicos y neuroendocrinos (hipotálamo, amígdala cerebral, locus ceruleus, núcleos bulbares), lo que podría estar en relación con la disfunción autonómica y cardiovascular del shock séptico [20].

El delirio (“delirium” en la literatura anglosajona) o síndrome confusional agudo es un grave trastorno neuropsiquiátrico de origen orgánico, que se caracteriza por la aparición de alteraciones de conciencia y de las funciones cognitivas. El delirio se presenta en el contexto de una enfermedad médica general o a consecuencia del abuso o la abstinencia de determinadas sustancias [21]. Se presenta de forma aguda, en horas o días, suele tener un curso fluctuante, y sus manifestaciones más características incluyen alteraciones de la atención (inatención o hipervigilancia), y de la percepción (ideas delirantes o alucinaciones). A lo largo de su evolución cursa con agitación o hipoactividad, siendo esta última forma la más frecuente pero también la menos llamativa y por tanto más difícil de diagnosticar.

El delirio es un problema minusvalorado en el enfermo crítico [22], pero se presenta en un elevado número de pacientes ingresados en UCI y es probablemente la manifestación más frecuente de disfunción aguda del sistema nervioso central, bien aislada o bien formando parte del síndrome de disfunción multiorgánica [3]. Aunque no se ha estudiado la frecuencia con que los enfermos con sepsis grave presentan delirio, se sabe que la causa más frecuente de delirio en los pacientes hospitalizados es la sepsis.

La mayoría de los cuestionarios diseñados para el diagnóstico del delirio son difíciles de aplicar en el enfermo crítico, pues requieren un buen nivel de conciencia y la presencia de habilidades verbales, motoras, visuales y auditivas. En los últimos años se han desarrollado dos herramientas alternativas, aplicables por el personal de la UCI, que en un par de minutos permiten detectar el delirio con un elevado grado de fiabilidad, incluso en pacientes que requieren ventilación mecánica, incapaces de seguir una entrevista hablada: el método para la valoración del estado confusional en UCI (CAM-ICU) [24, 25], versión del CAM adaptada para el enfermo crítico, y el listado para la detección del delirio en UCI (Intensive Care Delirium Screening Checklist, IC-DSC) [26].

El CAM-ICU (tabla II) ha sido validado para el diagnóstico del delirio en el enfermo crítico sometido a ventilación mecánica [24], con una sensibilidad, especificidad y valores predictivos positivo y negativo superiores al 90%, comparado con el diagnóstico basado en el DSM-IV, y una excelente concordancia entre observadores. El CAM-ICU tuvo la misma validez en los subgrupos de pacientes mayores o menores de 65 años, con o sin sospecha de demencia previa, con APACHE-II mayor o menor de 23 puntos, y con o sin limitaciones visuales o auditivas (necesidad de gafas o audífonos).

El CAM-ICU emplea la escala de Richmond de sedación y agitación (Richmond Agitation Sedation Scale [RASS]) [27] para valorar los cambios en el nivel de conciencia, la única escala validada para la monitorización del grado de sedación-agitación a lo largo del tiempo. Dicha escala asigna el valor 0 al estado normal, puntos positivos para los grados crecientes de agitación y puntos negativos para los grados de mayor profundidad de la sedación (tabla III).

El CAM-ICU debería considerarse un método de detección, y se encuentra aún en espera de validación externa; se ha señalado que su principal punto débil radica en su incapacidad para distinguir las alteraciones de conciencia propias del delirio de las causadas por el efecto de la medicación sedante [28], por lo que podría sobreestimar la incidencia de delirio en los pacientes de UCI.

En el estudio de validación del CAM-ICU [24], el 40% de los pacientes sometidos a ventilación mecánica que se encontraban despiertos o fáciles de despertar y eran capaces de mantener contacto ocular con el explorador y de obedecer órdenes sencillas (medido de manera objetiva mediante la escala RASS de sedación) tenían delirio. Los mismos autores han publicado recientemente una incidencia de delirio en pacientes adultos ingresados en UCI que no reciben ventilación mecánica del 48% [29]. Sin embargo, otros estudios realizados en UCI han encontrado una incidencia de delirio mucho más baja, del 22% empleando el CAM-ICU [30] y del 19% empleando el IC-DSC [26].

El delirio es un síndrome de etiología multifactorial, que resulta de la interacción entre tres elementos:

1. La vulnerabilidad previa del sujeto (edad avanzada, alteraciones cognitivas previas [demencia], discapacidades sensoriales como hipoacusia y disminución de la agudeza visual, consumo de sustancias con capacidad adictiva, como el alcohol, la nicotina y los psicofármacos).

2. Los factores ambientales (inmovilidad prolongada, práctica de intervenciones y procedimientos sobre el enfermo, sujeciones físicas, privación o sobreestimulación sensorial, privación de sueño, ventilación mecánica, abstinencia de sustancias), y

3. Las alteraciones fisiológicas causadas por la enfermedad aguda (sepsis, anemia, hipoxia, hipotensión, alteraciones hídricas y electrolíticas, dolor insuficientemente tratado, uso de fármacos psicoactivos, en especial opiáceos y benzodiacepinas).

Se ha señalado que el riesgo de delirio aumenta con el número de factores presentes. Recientemente se ha demostrado que con actuaciones dirigidas a los factores de riesgo se puede reducir la incidencia del delirio en enfermos hospitalizados de edad avanzada [31].

La forma clásica del delirio, el que cursa con agitación, es fácil de detectar, y se asocia a conductas agresivas con el entorno y autolesiones (caídas, auto-extubaciones, arrancamiento de vías, sondas y catéteres, etc.), que producen un aumento de morbilidad y una prolongación de la estancia en UCI, e incluso pueden ser responsables de la muerte de algunos pacientes.

El delirio hipoactivo se produce con mayor frecuncia, pero sus manifestaciones pueden fácilmente ser pasadas por alto si no existe un alto grado de sospecha clínica y se emplea una herramienta de detección de manera sistemática. El delirio hipoactivo es difícil de distinguir de los efectos farmacológicos de la medicación psicoactiva empleada, por lo que su incidencia real en UCI es difícil de evaluar [32]. Los pacientes con delirio hipoactivo tienen con menor frecuencia ideas delirantes, cambios de humor, alteraciones del ciclo sueño-vigilia y variabilidad de los síntomas que los casos de delirio hiperactivo, aunque a menudo se produce un tipo mixto, con manifestaciones de hipo e hiperactividad que se presentan de manera secuencial, lo que en muchos casos está en relación con el uso de medicación sedante.

Se ha señalado que la etiología y la fisiopatología de los dos subtipos de delirio pueden ser distintos [33]; en la encefalopatía metabólica, incluyendo la encefalopatía asociada a la sepsis, predominarían los tipos de delirio hipoactivos, con una reducción del nivel de alerta del enfermo, mientras que en la privación de sustancias predominan los tipos hiperactivos, con un nivel de alerta aumentado y una mayor tendencia a la agitación y las ideas delirantes ("delusions" en terminología anglosajona). En general se puede decir que el delirio hipoactivo es más grave, porque suele ser más grave la enfermedad de base, y se asocia a prolongación de la estancia hospitalaria y a una mayor mortalidad. El tipo de complicaciones asociadas a cada tipo de delirio es también distinto, siendo las típicas del delirio hiperactivo o agitado las autolesiones y los traumatismos, y las del delirio hipoactivo las complicaciones derivadas de la inmovilidad, como las úlceras por presión, infecciones y trombosis.

Aunque tradicionalmente se ha pensado que el delirio es un trastorno transitorio, los datos más recientes muestran lo contrario: la mayoría de los pacientes ancianos hospitalizados que presentan delirio no experimentan una resolución completa del mismo antes del alta [34]. El 40% de los pacientes ancianos que desarrollan delirio en UCI mantienen dicho trastorno en el periodo post-UCI [35]. Asimismo se ha señalado que las dos terceras partes de los pacientes ancianos tienen algún síntoma de delirio en el momento del ingreso en centros de rehabilitación tras ser dados de alta hospitalaria, y un 16% reúnen todos los criterios CAM de delirio [36]. El delirio podría así ser uno de los principales factores implicados en la limitación funcional y de la pérdida de calidad de vida de muchos supervivientes de una enfermedad crítica, aunque probablemente este efecto se produzca predominantemente en los sujetos de edad avanzada.

Se han diseñado distintas escalas para cuantificar la gravedad del delirio o para hacer un seguimiento de su evolución, pero ninguna de ellas ha sido validada en el enfermo de UCI. El uso de escalas de gravedad del delirio es útil con fines descriptivos y comparativos en investigación, y podría facilitar las evaluaciones repetidas de los pacientes y servir para monitorizar su respuesta al tratamiento [37]. Se ha sugerido el uso del CAM-ICU y la escala RASS de sedación-agitación para construir un sencillo “índice de gravedad del delirio”, que solo requiere utilizar el CAM-ICU [38] (tabla IV).

El delirio es un predictor independiente de mortalidad, estancia prolongada, duración de la ventilación mecánica y deterioro cognitivo tras el alta, después de ajustar frente a covariables como la edad, la gravedad (APACHE-II), la presencia de coma o comorbilidades y el uso de sedantes u opiáceos [29, 30, 39, 40]. El delirio aumenta los costos de la UCI y de la hospitalización, siendo éstos directamente proporcionales a la duración y la gravedad del delirio [38].

2.5 Prevención

El delirio y sus consecuencias negativas pueden ser evitables, habiéndose demostrado cómo la puesta en práctica de intervenciones específicas sobre determinados factores de riesgo puede reducir la incidencia del delirio en enfermos hospitalizados de edad avanzada [31]. Aunque la eficacia de éstas u otras intervenciones no ha sido evaluada en el enfermo de UCI, se pueden proponer unas recomendaciones:

Intervenciones específicas:

1. Funciones cognitivas: Estimular la orientación del paciente y su relación con el medio: horarios flexibles y ampliados de visitas, reloj visible, luz natural (noche y día). Mantener el mayor grado de comunicación con el paciente. Todo el personal en contacto con el paciente debe llevar identificación y presentarse a sí mismo cuando se dirige a él. Explicar al paciente su enfermedad y todos los procedimientos e intervenciones que se llevan a cabo. Actividades terapéuticas programadas: discusión y conversación sobre cuestiones de actualidad o interés, recuerdos estructurados, etc. Permitir la dentadura postiza; permitir periódicos, lecturas, música, radios y televisores.

2. Privación de sueño: Intentar evitar la sedación farmacológica y favorecer el sueño por medios naturales: oscuridad y silencio nocturnos, música relajante; bebidas nocturnas (vaso de leche o infusión no estimulante), ajuste de los horarios de medicación y toma de constantes para respetar las horas de sueño.

3. Inmovilidad: Movilización precoz, sesiones de ejercicios pasivos y ejercicios activos, limitar el tiempo de encamamiento, limitación de dispositivos que reducen la movilidad (sondas, catéteres, equipos de monitorización), evitar las sujeciones físicas.

4. Limitaciones visuales y auditivas: uso de gafas y audífonos, limpieza ocular y auditiva, adaptación ambiental para el discapacitado visual y auditivo.

Intervenciones generales:

1. Sedación. Uso de un protocolo de sedación y de una escala validada de sedación-agitación (escala RASS, escala de Riker). Uso de una herramienta para la detección o diagnóstico de delirio (CAM-ICU o IC-DSC). Hacer explícito el nivel de sedación deseado para cada momento y actividad del día. Interrupción diaria de la sedación para eliminar sedación excesiva. Sedación “dinámica” (grado de sedación variable, adaptado a las circunstancias de cada momento). Uso preferente de dosis intermitentes sobre infusiones continuas. Evitar bloqueantes neuromusculares, que obligan a sedaciones excesivas y pueden causar experiencias traumatizantes.

2. Traqueostomía precoz (reduce la necesidad de sedación, mejora la capacidad de comunicación del paciente).

3. Tratamiento del dolor; reducir la dosis de opiáceos necesaria con el uso de otros analgésicos no opiáceos, como paracetamol, dipirona y ketorolaco.

4. Previsión y tratamiento precoz del síndrome de abstinencia de sustancias consumidas antes del ingreso en UCI (alcohol, nicotina, benzodiacepinas, opiáceos) o durante el ingreso (reducción gradual de las dosis tras sedoanalgesias prolongadas).

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