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Revista
Electrónica de Medicina Intensiva
Debate nº 2. Vol 2 nº 5, mayo 2002
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Sobre
los resultados terapéuticos analizados en los ensayos clínicos: el
ejemplo del DANAMI-2
Mariano Martínez Fresneda
Comentario al artículo nº 351. Vol 2 nº 5,
mayo 2002.
Estimados compañeros:
El estudio DANAMI-2 contiene una serie de hechos que
resultan sorpredentes y con frecuencia habituales en este tipo de
estudios. La controversia surge en la elección de los "end
points" del estudio. Estos marcan de forma definitiva los resultados
y las estrategias que de ellos puedan derivarse.
En el DANAMI-2 los end points mezclan la muerte, el
reinfarto y el ACV discapacitante. Estos resultados, por su propia
definición y significado, no deberÍan mezclarse, ya que tienen
componentes distintos y soportan gran cantidad de variables de confusión.
Desde el punto de vista del resultado puro de la asistencia, el peso del
resultado "muerte" o "ACV discapacitante" tienen mucho
mas valor y significado sanitario que el de reinfarto, y además la propia
técnica enmascara este último, ya que resulta desde cualquier punto de
vista obvio, que si desobstruimos mecánicamente la arteria responsable, y
en ocasiones otras, la posibilidad de que se reocluya (sobre todo a los 30
días) resultará muy inferior a si no lo hacemos.
En mi opinión este artículo no aclara casi nada. Es
decir: fallecen los mismos pacientes y quedan discapacitados los mismos
pacientes. No sabemos que ocurriría con una técnica de
revascularización dirigida hacia pacientes de riesgo empleada de forma
secundaria (técnica que como sabeis es la masivamente empleada en nuestra
sanidad). Si tenemos en cuenta los pacientes excluidos en el estudio (casualmente
los más graves) y si a ésto añadimos el gasto total (que me supongo muy
elevado) y el coste de oportunidad de otras inversiones en el área de la
cardiopatía isquémica (p.e. prevención primaria), nos encontramos con
un panorama nada claro. Mas bien parece que se fuerza un resultado
espectacular de una gran inversión económica. En justicia podría
concluirse que: el uso de la ACP primaria reduce la tasa de reinfarto a
los 30 días desde el 6,3 al 1%, siendo necesarios 22 intervenciones para
evitar un reinfarto a los 30 días. Todas las demás conclusiones parecen
el resultado de ingeniería estadística de mayor o menor finura.
Espero que resulte de utilidad y de reflexión. Un saludo
Mariano
Martínez Fresneda
Coordinador de Calidad
Servicio de Medicina Intensiva H.U. Arrixaca
Murcia, España
©REMI, http://remi.uninet.edu. Mayo
2002.
Enlaces:
Palabras
clave: Intervención coronaria percutánea,
Stent coronario, Angioplastia coronaria, Fibrinolisis, rTPA, Tratamiento.
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Revista
Electrónica de Medicina Intensiva
Editorial nº 10. Vol 2 nº 5, mayo 2002.
Autor: Jaime Latour Pérez
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Sobre
el uso de resultados clínicos agregados en los ensayos clínicos
Para que sean útiles al clínico,
los ensayos clínicos aleatorizados (ECA) deben medir “verdaderos
outcomes” (1), es decir, resultados clínicos directamente
relevantes para el paciente. Los ECA con resultados intermedios (como la
reducción de niveles de colesterol, la mejoría del
gradiente alveolo-arterial de O2 o la tasa de revascularizaciones)
pueden tener un gran interés para el científico interesado en la
ampliación de conocimientos, pero son poco útiles para la toma de
decisiones en clínica. Desde la perspectiva del clínico, la decisión de
aplicar una intervención debe apoyarse idealmente en evidencias científicas
que demuestren que la intervención mejora su supervivencia y/o calidad de
vida.
Recientemente se está
extendiendo en los ECA el uso de resultados clínicos agregados (composite
endpoints). Por ejemplo, en los estudios sobre la efectividad de los
antiplaquetarios en pacientes con síndrome coronario agudo se ha
consolidado como resultado clínico primario la aparición de “muerte o
infarto no letal” a los 30 días. En gran medida, la moda de estos
resultados agregados obedece a razones estadísticas. En efecto, los
nuevos fármacos se deben comparar con estrategias que previamente habían
demostrado ser efectivas, de forma que el beneficio marginal de las nuevas
estrategias suele ser decreciente. Esta situación dificulta la
posibilidad de detectar diferencias estadísticamente significativas a
partir de resultados clínicos tradicionales como la mortalidad. Como
ejemplo, supongamos que se dispone de un nuevo tratamiento potencialmente
útil en pacientes con síndrome coronario agudo sin elevación de ST, que
esperamos que reduzca la mortalidad en un 15%; asumiendo una mortalidad en
el grupo control del 3%, con los niveles de error habituales (alfa de 5%,
poder estadístico del 80%), necesitaríamos reclutar a 20.914 pacientes
por grupo. En cambio, si usamos como resultado clínico la aparición de
muerte o infarto no letal, que estimamos que se da en el 12% de los
pacientes del grupo control, y manteniendo el resto de los parámetros
fijos, el tamaño de la muestra se reduce a 4.780 pacientes por grupo.
Al lado de sus evidentes
ventajas desde el punto de vista estadístico, el uso de resultados clínicos
agregados plantea ciertas dificultades. Una de las mayores es el
significado clínico impreciso de estos resultados, que limita su utilidad
para la toma de decisiones. Por ejemplo, en el estudio PURSUIT (2)
(un ECA de eptifibatide en pacientes con síndrome coronario agudo sin
elevación de ST tratados médicamente) el grupo experimental presentaba
un menor riesgo de muerte o infarto a los 30 días (número necesario a
tratar = 67), pero un mayor riesgo de hemorragias moderadas-severas (número
necesario para perjudicar =
32), de forma que por cada evento cardiovascular (muerte o infarto)
evitado se provocaban 2 hemorragias que necesitaron trasfusión. La ya de
por sí difícil tarea de sopesar riesgos (hemorragias provocadas por el
tratamiento) y beneficios (muertes e infartos evitados), se complica
notablemente cuando el beneficio se expresa de forma agregada. En
condiciones ideales, el clínico
puede tomar en cuenta las preferencias del enfermo y estimar la utilidad
de una hemorragia severa, de un reinfarto no letal o de una muerte súbita.
Pero ¿cuál es la utilidad de una “muerte o infarto no letal”?.
Este problema se ha intentado
abordar mediante la estimación de la utilidad de cada resultado clínico
individual y la ulterior ponderación de las frecuencias relativas de los
eventos, para reconstruir la utilidad global del resultado clínico
compuesto (3), (4) . El problema de este abordaje es que esa
ponderación se suele apoyar en estimaciones poco precisas, es decir, con
grandes intervalos de confianza. Dado que esa falta de precisión es,
precisamente, la razón fundamental por la que se elige el resultado clínico
agregado, este abordaje implica un cierto grado de pensamiento circular.
Junto a estas dificultades, el
uso de resultados agregados supone en ocasiones una ventaja para la
estimación del riesgo-beneficio de una intervención.
Por ejemplo, el resultado primario del estudio DANAMI-2 (5)
(un ECA que comparaba fibrinolisis frente a ICP+Stent en pacientes con síndrome
coronario agudo con ST elevado) era la aparición de muerte, reinfarto o
ictus discapacitante a los 30 días. Al margen de su nula coherencia biológica,
la inclusión en un solo resultado clínico de todos los eventos
desfavorables (tanto los evitados por el tratamiento como los producidos
por éste) permite el cálculo rápido del número necesario a tratar para
evitar un “evento desfavorable” y, en consecuencia, una valoración
casi instantánea de la relación de riesgo/beneficio.
Por último, el uso de
resultados clínicos agregados suscita el problema de cómo se deben
analizar e interpretar los resultados: ¿Es adecuado examinar el efecto de
la intervención sobre cada uno de los componentes del outcome agregado?
Y, en caso de que el efecto de la intervención sobre
cada una de las variables incluidas en el outcome agregado sea
diferente, ¿a quien debemos
prestar más atención: al efecto combinado o a los efectos sobre cada
variable individual?. Para discutir este punto nos basaremos nuevamente en
el estudio DANAMI-2. En este estudio, la incidencia combinada de eventos
adversos graves a los 30 días fue mayor en el grupo tratado con
fibrinolisis que en el grupo tratado con ICP (13,7% frente a 8%; p =
0,0003). Sin embargo, esta diferencia se debió en su mayor parte a la
reducción del riesgo de reinfarto en el grupo experimental (6,3% frente
al 1,6%, p< 0,0001), sin que hubiera diferencias significativas en la
mortalidad o en la aparición de ictus discapacitante. ¿Es legítimo
afirmar que la ICP reduce el outcome combinado o debemos concluir que la
ICP simplemente reduce la
incidencia de reinfarto?.
El principal problema de
analizar los diferentes outcomes por separado radica en que se distorsiona
la significación estadística. En efecto, un ECA se diseña para
averiguar el efecto de la intervención sobre un resultado clínico
primario. Por definición, si la intervención no es efectiva y se realiza
un solo contraste de hipótesis la probabilidad de obtener un resultado
estadísticamente significativo es del 5%. Si en lugar de un solo
resultado clínico examinamos múltiples resultados, la probabilidad de
que alguno de ellos sea significativo por azar aumenta. En el estudio
DANAMI-2, el resultado primario es el resultado clínico agregado; el
riesgo de reinfarto debería considerarse como un resultado secundario. En
consecuencia, el hallazgo de una reducción del riesgo de reinfarto debería
examinarse con precaución y, más que como un resultado concluyente, habría
que considerarlo como una pista a evaluar en estudios ulteriores. Por otra
parte, tal como se ha dicho más arriba, el ECA tiene escasa potencia
estadística para detectar efectos en cada uno de los resultados
individuales. Por ello, el hecho de que un resultado clínico individual
(como la letalidad o la incidencia de ictus discapacitante) no sea estadísticamente
significativo, puede ser debido a un error de tipo II. Por todo ello, la
conclusión más prudente sería, probablemente, afirmar que la ICP reduce
el riesgo combinado de muerte, infarto o ictus discapacitante; si bien
este efecto parece debido en gran medida a la reducción del riesgo de
reinfarto.
Referencias:
- Gross R. Decisions and
evidence in medical practice. Applying evidence-based medicine to clinical
decision making. S. Luis: Mosby,
2001.
- The
PURSUIT Trial investigators. Inhibition of platelet glycoprotein IIb/IIIa
with eptifibatide in patients with acute coronary syndromes. N Engl J Med
1998; 339: 436-443. [Resumen
Medline] [Texto
completo]
- Guyatt GH, Sackett DL,
Sinclair JC, Hayward R, Cook DJ, Cook RJ. Users' guides to the medical literature. IX. A method for grading
health care recommendations. Evidence-Based Medicine Working Group. JAMA 1995; 274:
1800-1804. [Artículos
relacionados Medline]
- Latour-Perez J.
Using glycoprotein IIb/IIIa in acute coronary syndrome: weighing
the risks and benefits. Ann
Pharmacother 2001; 35: 472-479. [Resumen
Medline]
- DANAMI-2
(vínculo comprobado el 22 de mayo de 2002).
Jaime Latour Pérez
Servicio de Medicina Intensiva
Hospital General Universitario de Elche, España
©REMI, http://remi.uninet.edu
. Mayo 2002.
Enlaces:
Artículos relacionados en REMI:
Palabras
clave: Ensayos clínicos, Resultados agregados.
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Revista
Electrónica de Medicina Intensiva
Editorial nº 11. Vol 2 nº 5, mayo 2002.
Autor: Mariano Martínez Fresneda
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Acerca
del DANAMI-2. Utilización práctica de los ensayos clínicos
Ante todo deseo dar las gracias al Dr. Jaime Latour Pérez
por su excelente aclaración sobre la estadística de los ensayos clínicos.
He comprobado su exactitud, veracidad y ponderación, pero mis dudas,
desafortunadamente, han quedado sin resolver.
En primer lugar, y como médico práctico, no me ha
resuelto la duda de cual es la mejor estrategia para mis pacientes. La
mejor, en mi opinión, sería la
que maximice el beneficio en términos de mortalidad y discapacidad, junto
con la que minimice los costes. Como médico estoy éticamente
comprometido con la distribución justa de los recursos sanitarios. Es
decir, deben existir recursos para que todos mis pacientes tengan igualdad
de oportunidades, y para favorecer más
a aquellos más desfavorecidos por
la vida (1). Este sentido de la
eficiencia unida a la equidad me parecería la mas adecuada al entorno de
demandas crecientes vs. presupuestos limitados en que vivimos, sobre todo
en las UCIs.
Por consiguiente tampoco me ha resuelto la siguiente
duda: Si nos encontramos en la zona de beneficios marginales (ya hay
terapias eficaces). ¿Porqué tendrían que invertirse enormes
cantidades de “esfuerzo” en apurar el fondo de la evidencia
científica para demostrar la eficacia de una terapia; usando, además,
estadísticas de alto nivel, complejidad y dificultad de interpretación?.
¿ Es que las oportunidades de mejora en el ámbito de la cardiopatía
isquémica se han acabado?. Me pregunto si el correcto control de los
factores de riesgo, e incluso la rehabilitación cardiaca tras un infarto,
no mejorarían en varias decenas de puntos, la cantidad y la calidad de
vida de mis pacientes.
Por otro lado, al leer un reciente trabajo sobre el
mismo tema en JAMA (2), que
casualmente llega a las mismas conclusiones, y sobre todo, al leer las
corolarios, las opiniones y los resúmenes que se hacen (3), podría
deducirse que estamos siendo sometidos a una manipulación estadística.
Es decir, que bajo el paraguas de precisar enormes cantidades de pacientes
para demostrar beneficios, se usan los resultados agregados. En el tema
que nos ocupa, casi siempre suelen introducir la mortalidad y el ictus
discapacitante (los resultados de mayor valor biológico), y casi siempre
fracasan en demostrar beneficios en éstos,
justamente los que encierran mayor interés para mis pacientes. Para ello
se me propone una tecnología enormemente costosa (conviene no olvidar que
en nuestro modelo sanitario la mayor parte de los costes son fijos o
“cuasi fijos”), de difícil organización y complejidad, y que,
casualmente, favorece intereses muy centrados en determinadas industrias.
Mas bien parece que se está tomando “el rábano por la hojas”,
y nos están obligando a invertir allí donde los resultados tienen menos
valor para el paciente, más valor
para una determinada industria y un enorme coste de oportunidad para el
sistema sanitario y la población. No deseo olvidar que ningún estudio no
randomizado (es decir, más
centrado en la realidad clínica de la efectividad, no en la eficacia
investigadora) ha demostrado mejoras en la supervivencia con esta técnica
de reperfusión. En mi propia experiencia, un control anual desde hace más
de 5 años, que incluye a más de
1000 pacientes, no ha mostrado beneficios frente al histórico en los
pacientes tratados en mi hospital, pero ha incrementado los costes
asociados en muchos millones de pesetas.
En el sentido más
arriba expresado, como médico, no puedo renunciar a ninguna tecnología
que demostradamente mejore la cantidad y calidad de vida de mis pacientes,
pero he de ser muy juicioso en el uso de aquéllas
que, con un coste muy elevado, solo mejoren algún aspecto intermedio de
las mismas.
Por último aclarar que las
dificultades del avance de la ciencia son de gran magnitud, que precisan
inversiones muy costosas y que debemos mantener nuestra mente abierta a
las innovaciones, pero postergar el verdadero interés de hacer lo mejor
posible por nuestros pacientes, todos nuestros pacientes, a veces
complica las decisiones y nos puede llevar a la renuncia de la técnica de
última generación.
Bibliografía:
- Rawls J. Sobre las libertades. Paidos. Barcelona 1990.
- Aversano T, Aversano LT, Passamani E, Knatterud GL, Terrin ML,
Williams DO, Forman SA; Atlantic Cardiovascular Patient Outcomes
Research Team (C-PORT). Thrombolytic Therapy vs Primary
Percutaneous Intervention for Myocardial Infarction in Patients
Presenting to Hospital Without On-site Cardiac Surgery. A
Randomized Controlled Trial. JAMA 2002;
287: 1943-1951. [Resumen
Medline]
- Palencia E. El stent, superior a la
angioplastia coronaria en el infarto agudo de miocardio. REMI
2002; 2 (4): 351.
Mariano Martínez Fresneda
Coordinador de Calidad. Medico Adjunto de UCI
Hospital Universitario Virgen de la Arrixaca. Murcia. España
©REMI, http://remi.uninet.edu. Mayo
2002.
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Palabras
clave: Intervención coronaria percutánea,
Stent coronario, Angioplastia coronaria, Fibrinolisis, rTPA, Tratamiento.
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