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Revista Electrónica de Medicina Intensiva
Artículo nº A24. Vol 4 nº 8, agosto 2004.
Autor: Rafael Sierra Camerino

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La procalcitonina como prueba diagnóstica
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La procalcitonina (PCT), péptido precursor de la hormona hipocalcemiante calcitonina, es una proteína incluida dentro de la familia de proteínas CAPA. Está constituida por 116 aminoácidos, conociéndose su secuencia completa desde el año 1984, y desde 1989, el gen (CALC-I) localizado en el cromosoma 11 que lo codifica. La PCT es producida normalmente por las células C parafoliculares del tiroides. Una proteasa, la katacalcina, transforma la PCT en calcitonina. El origen corporal de la síntesis y secreción de la PCT durante las infecciones no se conoce aún y parece ser extratiroideo (¿hígado?...), al igual que se desconoce qué función juega la hiperprocalcitoninemia en la sepsis. Parece comportarse como una proteína de fase aguda [1], de forma parecida a otros reactantes positivos, como la proteína-C reactiva [PCR], cuya producción se ve también muy incrementada ante los estímulos inflamatorios en general y en concreto por las infecciones [2]. En condiciones normales, los niveles de PCT en la sangre circulante son muy bajos (inferiores a 0,1 ng/mL), con una vida media sérica de 22-35 horas [3-5].

El interés en utilizar la PCT como prueba diagnóstica en la práctica clínica de la Medicina Intensiva y Crítica proviene de la publicación en 1993 de un estudio clínico [6], que puso de manifiesto la elevación de los niveles séricos de PCT en niños con sepsis bacteriana. Poco después se demostró que la inyección experimental de endotoxina en voluntarios sanos induce la liberación de PCT, observándose una elevación de la concentración sérica instaurada a las 4 horas de la inyección, alcanzando unos niveles máximos de 4 ng/mL a las 8 horas, que se mantuvieron durante 24 horas [7]. Las concentraciones séricas de PCT aumentan considerablemente durante la sepsis, pudiendo alcanzar la cifra de 100, e incluso de 1.000 ng/mL.

Desde entonces se ha propugnado su uso clínico como una prueba diagnóstica complementaria de la sepsis (síndrome de respuesta inflamatoria sistémica [SRIS] originado por una infección) [8], que ayude a un pronto reconocimiento, y consiguiente tratamiento precoz, de este grave y costoso síndrome infeccioso. No obstante la PCT, al igual que otras pruebas diagnósticas complementarias que pueden considerarse como indicadores de sepsis, no reemplaza a una buena anamnesis ni a una rigurosa exploración física, pero sí sirve de apoyo al diagnóstico, incorporando sus resultados al juicio clínico de este complejo síndrome, junto con los signos clínicos y otras pruebas complementarias [8, 9].

La PCT ha demostrado ser útil para ayudar a aclarar diagnósticos en varias situaciones clínicas, entre ellas: diagnosticar las neumonías bacterianas nosocomiales [10] y comunitarias [11], descartar la presencia de bacteriemia en un paciente con fiebre [12], ayudar a diagnosticar la endocarditis infecciosa [13], reconocer complicaciones infecciosas de enfermedades autoinmunes y vasculitis [14], neutropenias [15], neoplasias [16], trasplantes [17-20], SIDA [21], cirrosis [22], pancreatitis aguda grave [23], cursos postoperatorios cardioquirúrgicos [24] y abdominales [25]; predecir las complicaciones postoperatorias en general [25-27]; diferenciar entre el SRIS de origen no infeccioso y la sepsis [24, 28-35]; distinguir entre infección bacteriana y viral en el recién nacido, neonato y en general en el niño febril [34], así como en la meningitis [36]; valorar el pronóstico del SRIS [37] y del síndrome de disfunción multiorgánica [38], sirviendo de indicador de gravedad de las infecciones [4]. No sólo la PCT, sino también la PCR, han demostrado servir de ayuda al diagnóstico y tratamiento de la neumonías e infecciones respiratorias bajas comunitarias en general, ahorrando así antibioterapia innecesaria [39-41]. La PCT presenta limitaciones para el diagnóstico de infección en algunas situaciones, tales como en los primeros días de evolución de los traumatismos graves [42] (aunque en estos puede indicar el grado de inflamación [43]), en las quemaduras graves [44], y en la insuficiencia renal [45], en las cuales se observan valores elevados de PCT circulante en ausencia de infección.

La finalidad de cualquier prueba diagnóstica en general -diagnóstico es una palabra griega que significa conocimiento-, es determinar la presencia o ausencia de un evento patológico concreto, sea infección, sepsis, o cualquier otra enfermedad, la cual debemos diagnosticar para poder tratarla adecuadamente. Por ello se debe conocer de antemano la capacidad diagnóstica de cualquier prueba, es decir debe medirse la precisión-exactitud (test accuracy) de una prueba diagnóstica antes de dar por válidos sus resultados. El rendimiento diagnóstico de una prueba, su exactitud, suele establecerse principalmente mediante la medida de varios parámetros: sensibilidad, especificidad, valores predictivos -positivo (VPP) y negativo (VPN)-, efectividad (VPP+VPN), cocientes de probabilidad o verosimilitud (likelihood ratios [LR]) –positivo (LRP) y negativo (LRN)-, la razón de oportunidades diagnósticas (diagnostic odds ratio) (LRP:LRN), la curva de rendimiento diagnóstico (receiver operating characteristic curve [ROC]) y el área bajo la ROC (ABC) [46]. Pruebas diagnósticas con LRP >10 o LRN <0,1 son muy precisas y ayudan a tomar decisiones clínicas. Las pruebas que tienen LRP entre 5-10 o LRN entre 0,1-0,2, también suelen ayudar al diagnóstico [47]. Una prueba diagnóstica perfecta tendría una ABC de 1. La pruebas muy precisas tienen una ABC mayor de 0,9, y las moderadamente precisas entre 0,7-0,9 [48].

La determinación de la concentración sanguínea de un reactante de fase aguda positivo, la PCR, ha servido desde hace tiempo como indicador diagnóstico de infección, observándose valores muy elevados que obedecen a la respuesta de fase aguda inducido por estímulos biológicos, principalmente infecciones bacterianas, fúngicas o parasitarias [2, 49, 50]. La respuesta de fase aguda forma parte de un repertorio de respuestas de estrés desarrolladas por las células eucarióticas. La PCR y otras proteínas de fase aguda son sintetizadas en el hígado y reguladas por citocinas y hormonas. La síntesis de la PCR es inducida principalmente por la interleucina-6 (IL-6), aunque también por la IL-1 y el factor de necrosis tumoral-alfa [2, 49, 51]. Por ello la síntesis y secreción de PCR refleja la producción de citocinas proinflamatorias y puede considerarse su indicador [52].

Los resultados del análisis de la PCR han servido para diagnosticar sepsis (en niños y adultos) y complicaciones infecciosas de diversas enfermedades y procesos. Ya que otros procesos inflamatorios intensos desencadenan también una respuesta de fase aguda, se ha considerado que la especificidad diagnóstica de la PCR puede verse limitada, aunque en muchos casos la producción de PCR es mayor cuando obedece a una causa infecciosa no vírica [49]. Otro inconveniente planteado a la PCR ha sido su lenta cinética, ya que tarda unas 48 horas en alcanzar su mayor concentración circulante. No obstante, sus niveles plasmáticos dependen sólo de su ritmo de producción [53], por lo cual podría estimarse con prontitud la intensidad del estímulo inflamatorio por la rapidez con que se eleva su concentración en los momentos iniciales de sospecha de infección, y sobre todo puede servir como un indicador rápido de persistencia o resolución de la respuesta inflamatoria [54, 55]. Aunque es muy probable que cuanto más PCR produce el cuerpo más enfermo está [56], algunos investigadores han rechazado que los valores de PCR se asocien al nivel de gravedad o a la presencia de disfunciones orgánicas [31, 38]. Sin embargo, otros autores sí han demostrado una correlación positiva entre los niveles de PCR y la mortalidad y disfunciones orgánicas [57].

La PCR ha demostrado ser útil como prueba complementaria diagnóstica en las infecciones [33, 50, 54, 55, 58]. El rendimiento diagnóstico de los dos principales indicadores de infección grave, la PCR y la PCT, no ha sido uniforme en los diferentes estudios realizados al respecto. Estos trabajos han puesto de manifiesto intervalos variables de sensibilidad, especificidad, ABC y LR, aunque es cierto que tales estudios adolecen de una considerable variabilidad metodológica. Como ejemplo, un estudio reciente [59] que valora la utilidad de la PCT para diagnosticar sepsis, revisa 8 trabajos publicados [24, 28, 29, 33, 37, 43, 60, 61] que valoraban la PCT como prueba diagnóstica de sepsis en pacientes críticos adultos, y encuentra que sólo tres de estos estudios [24, 28, 29] han demostrado que este indicador tiene utilidad para ese diagnóstico, considerando los poco referidos LR como medida de exactitud diagnóstica. Estos autores concluyen que por ahora la PCT sólo sirve algo más que otros indicadores, para excluir el diagnóstico de sepsis. La PCR tiene algunas ventajas sobre el resto de indicadores biológicos de infección como la PCT, ya que su análisis cuantitativo es menos costoso, más accesible, bastante sencillo y mucho más rápido [50], pudiéndose incluir dentro de la batería de pruebas analíticas urgentes.

Aunque aún no está establecido el rendimiento diagnóstico de la PCT ni se conocen con exactitud los valores umbrales diagnósticos y pronósticos, se considera que los valores superiores a 2 ng/mL apuntan a la presencia de sepsis bacteriana y valores inferiores a 0,5 ng/mL la descartan. Asimismo, cuanto más elevados sean los valores de PCT mayor probabilidad hay de que la sepsis sea grave o haya afectación funcional de varios órganos, lo que se asocia a una mayor frecuencia de desenlaces fatales.

Las concentraciones de PCT pueden medirse de forma semicuantitativa o cuantitativamente mediante un ensayo bioquímico que forma parte de un kit comercial. El kit de medición semicuantitativa de PCT (B.R.A.H.M.S. PCT-Q®) se basa en inmunocromatografía de un paso con un marcador inmunológico; es más rápido, pero da sólo 4 intervalos de resultados (<0,5, 0,5-2, 2-10, y >10 ng/mL). Los kits de medición cuantitativa manual de PCT utilizan la inmunoluminiscencia de un paso con dos anticuerpos monoclonales frente a la PCT. El límite de detección de esta prueba inmunoluminométrica (B.R.A.H.M.S. PCT LUMItest®) es de 0,1 ng/mL, siendo de 0,02 ng/mL en el inmunoanálisis homogéneo cuantitativo automatizado (B.R.A.H.M.S. PCT KRYPTOR®). Aunque la determinación analítica urgente es la preferible para poder tomar decisiones clínicas lo más rápidamente posible, la vida media de la PCT una vez extraída del cuerpo es lo suficientemente prolongada (unas 24 horas) como para ser almacenada algún tiempo a la espera de su análisis. La duración del análisis oscila ente los 30 y 90 minutos según la técnica empleada. Las indicaciones actuales de la determinación analítica de la PCT en el manejo clínico del paciente crítico-agudo grave se resumen en las tablas I y II.

Para el seguimiento de la respuesta terapéutica de la sepsis tratada con antimicrobianos se puede seguir empleando la PCR en determinaciones seriadas cada 24-72 h, ya que se ha demostrado que el inicio de curación clínica se asocia a una reducción considerable (superior al 25% en 24 horas) de los valores  de este reactante [54, 55]. Por otra parte, en caso de duda, la combinación de la PCR con la PCT hace el diagnóstico de infección más especifico [33].

Si buscamos un argumento a favor de su empleo clínico que contrarreste y justifique su coste, podemos comparar la PCT con otros indicadores biológicos similares, las troponinas, que ayudan a identificar grupos de pacientes con elevado riesgo de morbimortalidad en el contexto de la cardiopatía isquémica con un síndrome coronario agudo. La determinación analítica de las troponinas supone un coste incluso superior en su totalidad, si consideramos la incidencia de este síndrome cardíaco. Además recientemente se ha puesto de manifiesto que los infartos miocárdicos originan anualmente en EEUU un número de muertes similar al que causan los cuadros de sepsis grave, observándose incluso un incremento progresivo en su incidencia relacionado con el envejecimiento de la población [62]. Hay que insistir en el hecho de que cuanto antes se diagnostique una infección grave antes puede ser tratada. Se ha demostrado que una antibioterapia adecuada y precoz puede salvar vidas [63, 64].

En conclusión: 1) La PCT puede ser un indicador (signo complementario analítico) útil de sepsis e infección grave, y parece ser más específico que otros indicadores biológicos por otra parte también muy sensibles (PCR, IL-6). 2) La PCT sirve también como un indicador pronóstico, ya que identifica pacientes graves con alto riesgo de desarrollar complicaciones o de morir.

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Rafael Sierra Camerino
Hospital Universitario Puerta del Mar, Cádiz
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