Muchas cosas han cambiado en los más de cien años
transcurridos desde el descubrimiento del enterococo como colonizador del
intestino humano (1899). Inicialmente en 1930 fue adscrito al género
Streptococcus (grupo D de la clasificación de Lancefield), por su
similitud morfológica (cocos grampositivos con crecimiento en cadenas),
pero unas cinco décadas después en 1984 se creó el género Enterococcus
gracias al conocimiento de las particularidades de sus ácidos nucleicos
por biología molecular, lo cual puede explicar las importantes diferencias
entre ambos géneros (localización en la flora normal, significado clínico
y patrones de sensibilidad). A lo largo de estos años se han identificado
numerosas especies (Tabla I), aunque la mayoría de las infecciones en el
ser humano están producidas solamente por dos: Enterococcus faecalis (90%)
y Enterococcus faecium (10%) de más difícil manejo por sus resistencias
[1, 2].
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Tabla I: Enterococcus spp.
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E. faecalis |
E. gallinarum |
E. pseudoavium |
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F. faecium |
E. hirae |
E.columbae |
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E. durans |
E. mundii |
E. saccharolyticus |
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E. avium |
E. raffnosus |
E. dispar |
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E. casselifavus |
E. solitarius |
E. sulfureus |
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E. malodoratus |
E. cecorum |
E. serioliticida |
|
E. flavescens |
... |
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|
Así mismo, durante estos años los enterococos han
dejado de ser unos microorganismos meramente comensales y de escasa
patogenicidad, para convertirse por detrás de Escherichia coli de forma
general y de Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter baumannii y
Staphylococcus spp en las unidades de cuidados intensivos, en unos de los
principales agentes causales de las infecciones nosocomiales, algunas muy
graves como la bacteriemia y la endocarditis [2, 3, 4]. No obstante, su
significación clínica no está totalmente aclarada en las de etiología
polimicrobiana. La mayor parte de los enterococos que causan infección son
de origen endógeno a partir de la flora del propio paciente, como ocurre
tras la cirugía o manipulaciones en el tracto intestinal. Pero cada vez es
más frecuente la diseminación nosocomial interpersonal, principalmente a
través de las manos del personal sanitario y la manipulación de material
contaminado, como se ha podido comprobar en el estudio de los brotes
detectados, sobre todo, en unidades de cuidados intensivos. Este modo de
transmisión supone una amenaza para la diseminación de cepas
multirresistentes. Diferentes estudios clínico-epidemiológicos han
detectado algunos factores de riesgo independientes para el desarrollo de
infecciones enterocócicas nosocomiales, entre los que destacan:
la antibioterapia previa con cefalosporinas de tercera generación, la duración de la
hospitalización, la enfermedad subyacente grave, la cirugía, el uso de
procedimientos instrumentales invasores y la recepción de los pacientes en
unidades de cuidados intensivos [5].
Otra de las características del enterococo son las
sobreinfecciones o infecciones que aparecen durante o al poco tiempo de un
tratamiento con antibióticos no activos sobre él, como ocurre con las
cefalosporinas de tercera generación o fluorquinolonas [6].
Las infecciones que con más frecuencia produce
Enterococcus spp son sin duda las urinarias, sobre todo las secundarias a
cateterización y/o instrumentación del tracto urinario, donde ocupa un
lugar preferente. Aunque no es habitual son la fuente más común de
bacteriemia. El enterococo también suele formar parte de la etiología
polimicrobiana de las infecciones intraabdominales (peritonitis y
abscesos) y pélvicas, donde algunos autores cuestionan su acción patógena
por su baja tasa de mortalidad, formación de abscesos y bacteriemia, y la
curación con antibióticos sin actividad frente a él; no obstante se
recomienda su cobertura si existe comorbilidad importante. Algo parecido
sucede en la participación en infecciones mixtas como la de la herida
quirúrgica y las úlceras por presión y las de los pies de los diabéticos.
La bacteriemia nosocomial es la tercera causa de infección enterocócica y
la que más ha aumentado en los últimos años. Suele ser secundaria a
infecciones urinarias, de catéteres intravasculares e intraabdominales,
aunque también puede partir de otras localizaciones. Raramente se acompaña
de endocarditis (1 de cada 50 casos), pero tiene una elevada mortalidad.
La endocarditis es generalmente subaguda y afecta a válvulas nativas. La
meningitis es poco común y se asocia con intervenciones neuroquirúrgicas.
Las infecciones respiratorias tan frecuentes en las unidades de cuidados
intensivos muy raramente son enterocócicas [7].
|
2. Resistencias
a antibióticos |
Unas de las principales características de los
enterococos son las resistencias intrínsecas a los antibióticos (cefalosporinas,
penicilinas isoxazólicas, cotrimoxazol, y de bajo nivel a la clindamicina
y aminoglucósidos) y la capacidad de adquirirlas durante el tratamiento,
lo cual condiciona el tratamiento de las infecciones graves que produce
(Tabla II) [1].
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Tabla II: Resistencia a
antibióticos de Enterococcus spp.
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Intrínseca |
Adquirida |
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Betalactámicos |
Betalactámicos |
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Aminoglucósidos |
Aminoglucósidos |
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Clindamicina |
Glucopéptidos |
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Fluorquinolonas |
Fluorquinolonas |
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Cotrimoxazol |
Tetraciclinas |
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Cloranfenicol |
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|
Rifampicina |
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2.1
Resistencias a los betalactámicos
Los antibióticos que actúan sobre la pared bacteriana (betalactámicos
y glucopépidos), que son bactericidas, se comportan frente a Enterococcus
spp como inhibidores del crecimiento. Y los aminoglucósidos para mantener
su actividad bactericida sobre este microorganismo necesitan
concentraciones mucho más altas que las que se pueden alcanzar con dosis
terapéuticas. Esta es la razón, por la que para conseguir el efecto
bactericida necesario en el tratamiento de las infecciones enterocócicas
graves (endocarditis y meningitis) se requiere la sinergia de su
combinación. Los antibióticos que actúan en la pared bacteriana favorecen
la penetración bacteriana de los aminoglucósidos, con lo que se consigue
el efecto bactericida perseguido.
La resistencia de Enterococcus spp a los betalactámicos
se lleva a cabo por tres mecanismos: alteración de las PBP (protein
binding penicillin), producción de betalactamasas y tolerancia. La
resistencia intrínseca se debe a la presencia e hiperproducción de PBP de
bajo peso molecular (especialmente PBP-5), que tienen una menor afinidad por
los betalactámicos. Enterococcus spp es intrínsecamente resistente a las
cefalosporinas y moderadamente sensible a las penicilinas,
carboxipenicilinas, ureidopenicilinas y a los carbapenémicos. Esta
resistencia es más llamativa en E. faecium [6]. Las resistencias a
ampicilina mediadas por modificaciones en la PBP son excepcionales en E. faecalis [8].
La producción de betalactamasas es un mecanismo de
resistencia adquirido, descrito por primera vez en 1983. Está codificado
por plásmidos, se transmite fácilmente por conjugación a otras cepas de
Enterococcus spp y suele estar asociado a resistencia de alto nivel a
aminoglucósidos. Uno de los peligros que entraña es la posibilidad de
transmisión a otros cocos grampositivos por transposición, ya que los
genes responsables pueden estar insertados en el cromosoma. Los
enterococos productores de betalactamasas son sensibles a penicilinas
unidas a inhibidores de betalactamasas (amoxicilina-clavulánico y
ampicilina-sulbactam) y a imipenem [9].
El fenómeno de la tolerancia no es necesariamente
intrínseco sino más bien adquirido, y supone que para que el betalactámico
ejerza su acción letal necesita concentraciones al menos 32 veces más
altas que la CMI. Es el mecanismo responsable de la necesidad de la
asociación de un aminoglucósido para lograr un efecto bactericida.
2.2
Resistencia a los aminoglucósidos
Los enterococos presentan una resistencia
intrínseca de bajo nivel a los aminoglucósidos debido a alteraciones en el
transporte o en la permeabilidad de la membrana interna, que se solventa
con la combinación de un betalactámico.
Con el uso de aminoglucósidos de han seleccionado cepas
con resistencia de alto nivel a estos fármacos (CMI ≥ 2000 µg/ml) por dos
mecanismos: 1) modificación enzimática del antibiótico, de codificación plasmídica y muy frecuente; y 2) alteraciones en los ribosomas, de
naturaleza cromosómica y poco frecuente en clínica. Ambas vías de
resistencia fueron inicialmente detectadas frente a la estreptomicina, y
más tarde en 1979 sólo por modificación enzimática frente a la gentamicina,
sobre todo por la enzima bifuncional APH (2´´)-AAC (6´), que también
confiere resistencia de alto nivel frente a tobramicina, kanamicina y en
menor grado a amikacina y netilmicina. En España las tasas de resistencia
de alto nivel frente a estreptomicina y gentamicina son del 30-68% y del
9-40%, respectivamente [1].
2.3
Resistencia a los glucopéptidos
La resistencia a la vancomicina en los enterococos fue
descrita por primera vez en Europa en 1986, casi treinta años después de
su introducción clínica. Estas cepas producen generan un depsipéptido D-alanil-D-lactacto
que se incorpora al precursor del peptidoglicano al que los glucopéptidos
no se pueden unir para bloquear la biosíntesis de la pared celular. Se han
descrito cinco fenotipos de resistencia, aunque sólo tres tienen una
repercusión clínica significativa: VanA, VanB y VanC, cuyas
características se pueden observar en la tabla III [10].
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Tabla III: Fenotipos de
resistencia de Enterococcus a glucopéptidos
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VanA |
VanB |
VanC |
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Microorganismo |
E. faecium
E. faecalis |
E. faecalis
E. faecium |
E. gallinarum
E. casseliflavus |
|
Vancomicina |
Alta
≥ 64 mcg/ml |
Moderada
32-256 mcg/ml |
Baja
8-32 mcg/ml |
|
Teicoplanina |
Alta
≥ 16 mcg/ml |
Rara
≤ 0,5
mcg/ml |
Rara
≤ 0,5
mcg/ml |
|
Transferible |
Sí |
Sí |
No |
|
|
La aparición de enterococos resistentes a glucopéptidos
(ERG) se ha relacionado en Europa y Japón con la administración de
avoporcina a animales y con el aumento del uso de la vancomicina debido a
su mejor tolerabilidad por la purificación de la formulación, la elevación
de las tasas de S. aureus resistentes a meticilina, su administración oral para
el tratamiento de colitis por Clostridium difficile, y la aparición de
resistencias de Enterococcus spp a betalactámicos y aminoglucósdos; la
hospitalización prolongada recibiendo antibióticos; enfermedades de base
graves; la inmunodepresión; y la cirugía abdominal [10]. La presión
antibiótica selectiva también favorece la aparición y extensión de los ERG,
específicamente las cefalosporinas de amplio espectro, otros betalactámicos y otros antibióticos con actividad anaerobicida. En este
sentido los modelos experimentales sugieren que las cefalosporinas
predisponen la colonización, y los antibióticos anaerobicidas la
persistencia [11].
Esta resistencia ha alcanzado una gran relevancia en
EEUU, donde aproximadamente la mitad de las cepas de Enterococcus spp la
presenta, que llega a afectar al 95% de los E. faecium [12].
Afortunadamente en la actualidad en nuestro país no supera el 5%, aunque
la amenaza de incremento existe. La resistencia de los enterococos a los
glucopéptidos ha traído dos consecuencias clínicas importantes:
dificultades terapéuticas y riesgo de diseminación entre ellos y a otros
patógenos como Staphylococcus aureus.
|
3. Tratamiento
de las infecciones enterocócicas |
La elección de los antibióticos depende de la
sensibilidad, de la distinción entre colonización e infección y de la
localización y gravedad de la infección. Es necesario conocer la
sensibilidad a la penicilina o ampicilina, incluido la producción de
betalactamasas, si existen resistencias de alto nivel a los
aminoglucósidos (gentamicina y estreptomicina, ya que puede existir a uno
u otro o a los dos), y el comportamiento frente a la vancomicina y otros
antibióticos como quinolonas, doxiciclina, cloramfenicol, nitrofurantoina,
linezolid y quinupristina/dalfopristina [10, 13, 14].
En los casos en que se considere la existencia de
infección, la siguiente decisión es la elección entre un tratamiento
bacteriostático con un solo antibiótico, o bactericida con una combinación
[10, 13, 14].
Pueden tratarse con monoterapia las infecciones del tracto urinario, peritonitis
e infecciones de la herida quirúrgica:
-
La ampicilina es la primera elección.
-
Los glucopéptidos (vancomicina o teicoplanina) son la
alternativa en caso de alergia o resistencia de alto nivel a la penicilina,
como suele suceder con E. faecium.
-
Otras opciones son cotrimoxazol, fosfomicina,
nitrofurantoina o una fluorquinolona de 3ª generación como levofloxacino.
La terapia combinada está indicada en la endocarditis y
la meningitis, permaneciendo la duda sobre la bacteriemia, aunque se prefiere
en pacientes críticos. La endocarditis debe tratarse durante 4 semanas, y
se prolongará a 6 si antes del comienzo del tratamiento la sintomatología
se ha prolongado más de 3 meses, la endocarditis es sobre válvula
protésica o ha habido una recaída. En la meningitis la duración del
tratamiento es de 2 a 3 semanas [15].
-
Penicilina o ampicilina más gentamicina es actualmente
la primera elección.
-
Vancomicina es la alternativa si hay alergia a la
penicilina.
-
En caso de resistencia de alto nivel a gentamicina o
estreptomicina se sustituye por el otro.
-
Si la resistencia es a ambos aminoglucósidos, se
recomienda ampicilina en infusión continua durante 8 a 12 semanas, siendo
necesario la retirada valvular en algunos pacientes.
-
En infecciones por E. faecium con resistencia de alto
nivel a penicilina (CMI > 16-32 µg/ml), ésta se debe sustituir por
vancomicina.
-
En ERG sensibles a penicilina, como suele ocurrir en
muchas cepas de E. faecalis, ésta sustituye a la vancomicina.
-
En enterococos resistentes a glucopéptidos y con
resistencia de alto
nivel a la penicilina como ocurre con facilidad en E. faecium se barajan
varias alternativas: 1) la asociación de vancomicina con penicilina o
ampicilina, de efecto bacteriostático; 2) la triple combinación de
vancomicina, ampicilina y gentamicina, que ha demostrado ser bactericida en
el modelo animal; 3) teicoplanina más gentamicina, en el fenotipo VanB; y
4) los modernos fármacos, aunque poco experimentados, linezolid y
quinupristina/ dalfopristina (sólo en E. faecium), cuya actividad
es bacteriotática [15].
-
En enterococos productores de betalactamasas la
penicilina se puede sustituir por vancomicina o por penicilinas asociadas
a inhibidores de betalatamasas, aunque con estos últimos hay poca
experiencia en endocarditis.
-
En casos de multirresistencia el tratamiento se basará
en las pruebas de sensibilidad y en la experiencia clínica.
-
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