REMI 2007; 7 (3): 1084. RESOLVE: Proteína C activada en niños con sepsis grave

Revista Electrónica de Medicina Intensiva
Artículo nº 1084. Vol 7 nº 3, marzo 2007
Autor: Jesús López-Herce Cid

http://remi.uninet.edu/2007/03/REMI1084.htm

RESOLVE: Proteína C activada en niños con sepsis grave

Artículo Original: Nadel S, Goldstein B, Williams MD, Dalton H, Peters M, Macias WL, Abd-Allah SA, Levy H, Angle R, Wang D, Sundin DP, Giroir B; REsearching severe Sepsis and Organ dysfunction in children: a gLobal perspective (RESOLVE) study group. Lancet 2007; 369: 836-843. [Resumen] [Artículos relacionados].

Introducción: La sepsis y sobre todo el shock séptico tiene una mortalidad muy elevada. En su tratamiento se han ensayado múltiples fármacos que en estudios experimentales y/o estudios clínicos preliminares habían “demostrado” una gran eficacia. Por desgracia, la mayoría de ellos no han demostrado que en la práctica produzcan un beneficio clínico relevante. En los últimos años se publicitó de forma muy llamativa el efecto del drotrecogin alfa en los pacientes con sepsis basándose en la reducción de la mortalidad encontrada en un estudio multicéntrico en adultos, y de varios análisis “a posteriori” en el que se analizó su efecto en diversos subgrupos del mismo estudio. Sin embargo, el tratamiento con drotrecogin alfa es muy caro y no está exento de riesgos, sobre todo de hemorragia con riesgo vital. Existen pocos datos de su eficacia y seguridad en niños, sobre todo teniendo en cuenta que en un importante porcentaje de pacientes pediátricos el microorganismo causante de la sepsis es el meningococo, que produce una coagulopatía de consumo muy grave con elevado riesgo de isquemia distal y de hemorragia importante.

Resumen: Se realizó un estudio prospectivo aleatorizado multicéntrico en 477 niños de edad comprendida entre recién nacidos a término y 17 años que presentaban sepsis con repercusión hemodinámica y respiratoria. 240 niños recibieron drotrecogin alfa 24 mcg/kg/h durante 4 días y 237 placebo. El objetivo fundamental fue analizar el tiempo para resolver el fallo multiorgánico en 3 órganos: cardiovascular, respiratorio y renal, determinado por la necesidad de menos de 5 mcg/kg/min de dopamina o dobutamina, la extubación y la no necesidad de técnicas de depuración extrarrenal; como objetivos secundarios se analizaron la mortalidad a los 28 días, las amputaciones mayores y los efectos secundarios. No existieron diferencias significativas en ninguno de los parámetros estudiados entre los dos grupos de tratamiento. La mediana de resolución del fallo de órganos fue 6 días en ambos grupos, la mortalidad 17,5% con placebo frente a 17,2% con el fármaco, y la hemorragia grave 6,8% con placebo frente al 6,7% del fármaco. Sin embargo, 11 niños tratados con drotrecogin alfa (4,6%) presentaron hemorragia intracraneal frente a 4 (2,1%) con placebo. La hemorragia asociada a drotrecogin alfa fue más frecuente en los niños menores de dos meses (p=0,03).

Comentario: Este es el primer estudio amplio que ha analizado el efecto de drotrecogin alfa en niños con sepsis y no se ha encontrado ningún efecto positivo del fármaco en ninguno de los parámetros estudiados. Además, aunque la incidencia global de hemorragia fue similar en ambos grupos, se produjeron un mayor número de hemorragias intracraneales en los niños tratados con el fármaco. ¿Es por tanto la respuesta al drotrecogin alfa diferente en los niños que en los adultos? En mi opinión esto es poco probable, y la diferencia está más bien en la interpretación de los resultados estadísticos. Muchos estudios que analizan el efecto de diversos tratamientos en el paciente crítico tienen un grave defecto de diseño al plantear sus objetivos, ya que exigen al fármaco que mejore la supervivencia. Cuando no se encuentra esta mejoría de la supervivencia el tratamiento se rechaza aunque produzca un efecto positivo sobre la alteración sobre la que actúa. Ejemplos de esta actitud son el rechazo a la posición en prono y al óxido nítrico en pacientes con SDRA cuando ambos producen un claro beneficio sobre la oxigenación en un elevado porcentaje de pacientes. Por el contrario, en ocasiones la diferencia encontrada en la supervivencia puede ser estadísticamente significativa pero clínicamente poco relevante. Todos sabemos que si se consigue un gran número de pacientes en un estudio hay muchas probabilidades de encontrar significación estadística. Pero la p<0,05 no significa más que una probabilidad estadística no una verdad real.

En medicina, y sobre todo en pacientes críticos no hay fármacos mágicos que curen una patología y menos el fallo establecido de varios órganos. La mejoría del pronóstico del paciente crítico se produce en la mayoría de los casos por la suma de los efectos parciales de varios tratamientos, y sobre todo por su aplicación precoz, coordinada y controlada. La campaña actual del tratamiento de la sepsis incide fundamentalmente en estos aspectos. Los estudios por tanto deberían tener como objetivo analizar el efecto del fármaco sobre la alteración en la que está indicada y su seguridad. No parece lógico pedir a un fármaco como el drotrecogin alfa que actúa sobre la vía de la inflamación y la coagulación que mejore de forma significativa por sí solo el pronóstico vital de los pacientes con sepsis y fallo multiorgánico, pero sí que mejore la coagulopatía, disminuya la isquemia grave y no tenga efectos secundarios importantes. Por desgracia, en este estudio el fármaco no demostró ningún beneficio clínico en estos aspectos y por el contrario aumentó el riesgo de hemorragias con grave riesgo vital. El mismo efecto se observó hace años cuando se utilizó tratamiento fibrinolítico con alteplasa (RTPA) en niños con sepsis. En algunos casos la mejoría de la perfusión en extremidades era espectacular, pero el riesgo de sangrado intracraneal aumentaba de forma inaceptable. ¿Tras los resultados de este estudio hay que abandonar definitivamente el tratamiento anticoagulante en niños con sepsis? En mi opinión no. Conocemos todavía muy poco sobre la alteración de los mecanismos de coagulación, anticoagulación y fibrinolisis que se producen durante la sepsis. Si existe una compleja alteración de muchos mecanismos es poco probable que se corrijan con un único fármaco. Lo más probable es que para su tratamiento se precise la reposición individualizada de factores coagulantes con plasma y factor VII en combinación con factores anticoagulantes como la proteína C y la antitrombina III. En conclusión, en el momento actual el tratamiento con drotrecogin alfa en niños con sepsis debe valorarse individualmente y quedar limitado a los pacientes mayores de dos meses que presenten purpura fulminans en los que existe una coagulación intravascular muy grave con riesgo muy importante de isquemia grave y gran posibilidad de amputación de extremidades.

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Palabras clave: Sepsis grave, Shock séptico, Disfunción multiorgánica, Proteína C activada, Pediatría.