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Nuevos antitrombóticos en el síndrome coronario agudo: ¿Preparados para el cambio?
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Papel de bivalirudina y fondaparinux
El síndrome coronario agudo (SCA) es
una de las entidades que mayores y más rápidos cambios sufre en cuanto al
manejo terapéutico se refiere. Gracias a ello, y según demuestran los
recientes datos publicados del registro GRACE [1], la correcta utilización de
todas las novedades terapéuticas que las guías de práctica clínica
recomiendan, han supuesto una clara reducción de la mortalidad y de la
aparición de fallo cardíaco en estos pacientes.
Sin embargo, es una sensación
compartida por los clínicos que atienden pacientes con SCA, que debido a la
multiplicidad de regímenes terapéuticos y sus asociaciones (antiagregación
aislada, doble o incluso triple, asociada o no a anticoagulación con
heparina no fraccionada o de bajo peso molecular, cateterismo cardíaco,
precoz o diferido, angioplastia [ACTP] primaria o facilitada, etc.), llega un momento que
“los árboles no dejan ver el bosque”. Por otra parte, todos los regímenes
antitrombóticos y antiagregantes necesarios para un correcto tratamiento del
SCA, llevan de forma inherente un riesgo hemorrágico que nos obliga a ser
cautelosos a la hora de iniciarlos, estratificando el riesgo específico de
cada paciente y valorando el beneficio esperado, más aún en una población de
pacientes coronarios que cada vez más, presentan una mayor edad y que además
en no pocas ocasiones sufren patologías asociadas que pueden hacer más
arriesgado aún el empleo de estos fármacos (diabetes, fracaso renal, bajo
peso, hepatopatía, tratamientos anticoagulantes crónicos, etc.). Según el
anteriormente referido registro GRACE [2], en los pacientes con SCA se produce
un 3,5% de eventos hemorrágicos mayores, que en los pacientes con mayor
deterioro de la función renal (aclaramiento de creatinina inferior a 30 ml/min) puede llegar hasta un
9,5%.
Todo ello ha promovido la
investigación de otras moléculas con las que conseguir disminuir los dos
objetivos principales del SCA: eventos relacionados con la isquemia y el
sangrado, es decir, eficacia y seguridad respectivamente, tratando de buscar
moléculas que se aproximen a lo que se denomina “anticoagulante ideal”, en
el sentido de selectividad frente al trombo intracoronario, utilidad en
diferentes situaciones, sencillez de empleo y
mínimo riesgo
hemorrágico. De hecho, van surgiendo nuevas formulaciones que sin lugar a
dudas estaremos aplicando en un futuro próximo. Nos referiremos al papel
de la bivalirudina, inhibidor directo de la trombina (IDT), y de fondaparinux,
inhibidor selectivo del factor X activado.
La bivalirudina (previamente llamado
hirulog), es un análogo sintético de la hirudina que ha sido recientemente
valorado en diferentes ensayos clínicos. Los IDT, con su particular
mecanismo de acción, vienen ofreciendo una serie de potenciales ventajas con
respecto al tratamiento estándar con heparina. En este sentido, los IDT se
unen directamente con el sitio activo o catalítico de la molécula de
trombina, sin precisar la unión al cofactor antitrombina III, para ejercer
su acción antitrombótica, pudiendo inhibir, a diferencia de la heparina, la
formación de trombina no sólo circulante sino también la unida al coágulo.
Por ello, la pregunta que se plantea
el clínico ante esta circunstancia es clara: ¿podrían ser los IDT más
eficaces que el tratamiento con heparina para aumentar las tasas de
reperfusión y prevenir la reoclusión temprana del paciente con SCA?.
En este sentido han sido varios los
ensayos clínicos realizados con bivalirudina en el contexto clínico del SCA,
tanto con como sin elevación del segmento ST (SCACEST y SCASEST
respectivamente), que han ido arrojando alguna luz sobre sus potenciales
efectos beneficiosos. En el ensayo piloto HERO, se comparó de manera doble
ciego la eficacia entre heparina no fraccionada y bivalirudina en dosis
bajas y en dosis altas en 412 pacientes con SCACEST que habían sido tratados
con estreptoquinasa y aspirina, observando un flujo TIMI III en el 35% en el
grupo de heparina y en el 48% en el grupo de bivalirudina, sin que aumentara
por otra parte el riesgo de hemorragia mayor ni se modificara el pronóstico
clínico [3].
Basándose en estos resultados
favorables se diseñó el ensayo HERO-2 [4], que comparó la mortalidad entre
heparina no fraccionada y bivalirudina en 17.073 pacientes con SCACEST que
habían recibido estreptoquinasa. Los hallazgos del estudio mostraron que el
tratamiento con bivalirudina no redujo la mortalidad a los 30 días, pero
hubo una pequeña y significativa reducción del reinfarto a las 96 horas con
bivalirudina así como una tendencia no significativa al aumento de los
episodios hemorrágicos mayores e intracraneales.
Ante estos hallazgos, las Guias de
la ACC/AHA de 2004 para el manejo del SCACEST establecieron a la
bivalirudina como alternativa a heparina no fraccionada (recomendación clase
II-A) para aquellos pacientes tratados con estreptoquinasa o que tuvieran
trombocitopenia inducida por heparina.
En cuanto al posible papel de
bivalirudina en el contexto clínico del SCASEST, cuando se compara con
heparina, parece tener un perfil de seguridad al menos no inferior a la
heparina. Los primeros resultados prometedores hay que buscarlos en
pacientes con SCASEST de bajo riesgo subsidiarios de intervencionismo
coronario y stent, como son los incluidos en el estudio REPLACE-2, en el que
se objetivaron tasas similares de complicaciones isquémicas precoces y
tardías, similares tasas de mortalidad y un menor riesgo de sangrado cuando
se comparó la bivalirudina (sóla o con utilización provisional de inhibidor
de la glicoproteína IIb/IIIa: IGP) con el uso rutinario de heparina asociada
a un IGP [5]. En cuanto al uso de bivalirudina en pacientes con SCASEST de
moderado o alto riesgo, recientemente han sido publicados los resultados del
estudio ACUITY, en los que se aleatoriza a 13.819 pacientes en 3 grupos a
recibir, bivalirudina sola, bivalirudina más un IGP y heparina no
fraccionada o enoxaparina más un IGP [6]. Se definieron tres objetivos
principales: isquemia (muerte, IAM o necesidad de revascularización),
sangrado mayor y el pronóstico clínico neto (compuesto de isquemia y
sangrado) a los 30 días. La finalidad del estudio consistía en demostrar que
la bivalirudina sóla no es inferior al uso rutinario de heparina o
enoxaparina más un IGP o al de bivalirudina más un IGP. Los resultados
observados han apoyado la hipótesis: se obtuvo un objetivo compuesto de
isquemia que no difirió de forma significativa entre los diferentes grupos,
tampoco el pronóstico clínico fue diferente de forma significativa y todo
ello con el sorprendente y prometedor resultado de una tasa de hemorragias
mayores significativamente inferior, lo cual es sin lugar a dudas el
principal hallazgo positivo de este estudio, habida cuenta de las
devastadoras consecuencias que para la morbi-mortalidad de los pacientes
acarrean las tan temidas complicaciones hemorrágicas.
Son varios los estudios que
demuestran cómo el tratamiento con bivalirudina, comparado con otros
tratamientos antitrombóticos, reduce el riesgo de sangrado durante el
tratamiento médico [7] y tras procedimientos invasivos
[8]. Puede que ello tenga
que ver con el perfil farmacocinético de la molécula de bivalirudina, pues
tiene una vida media plasmática de 25 minutos frente a las 2 a 4 horas de
las heparinas de bajo peso molecular (HBPM) si se administran por vía
intravenosa, o de 3 a 6 horas en administración subcutánea. La heparina no
fraccionada tiene una vida media mayor dosis-dependiente.
En este mismo sentido, en cuanto a
disminuir las complicaciones hemorrágicas y con ello mejorar el pronóstico
clínico, destacamos el también prometedor papel de fondaparinux para el
manejo de pacientes con SCA. Fondaparinux es un pentasacárido de heparina
sintética que se une al cofactor antitrombina III (AT) con mayor afinidad
que la heparina no fraccionada o la de bajo peso molecular, causando un
cambio conformacional en la molécula de AT que incrementa de forma
significativa la afinidad para inactivar al factor X activado (paso previo
en la vía final común para que se produzca trombina a partir de la
protrombina).
La eficacia anti-isquémica y las
tasas de sangrado del tratamiento con fondaparinux han sido evaluadas y
comparadas tanto en pacientes con SCASEST como en pacientes con SCACEST. En
el primer caso, se ha comparado la eficacia clínica de fondaparinux con
enoxaparina en el ensayo OASIS-5 [9], en el cual se aleatorizaró a 20.078
pacientes con angina inestable o IAMSEST a recibir fondaparinux (2,5 mg
diarios) o enoxaparina (1 mg/kg cada 12 horas) durante 6
días de media, y se evaluó como objetivo primario el compuesto de muerte, IAM o isquemia refractaria a los 9 días, concluyendo que fondaparinux es
similar a enoxaparina en reducir eventos isquémicos a los 9 dias (5,8 % en
el grupo de fondapariux frente a 5,7 % en el grupo de enoxaparina), confirmando la
no inferioridad de fondaparinux. A los 30 días hay una tendencia hacia una
menor incidencia de muerte, IAM o isquemia refractaria en el grupo de
fondaparinux (8% frente a 8,6 %; razón de
riesgo (HR) 0,93; IC 95 %
0,84-1,02), pero con una reducción sustancial de los episodios hemorrágicos
mayores de acuerdo con los criterios TIMI de sangrado (2,2% frente a 4,1%;
HR 0,52; IC 95% 0,44-0,61; p < 0,001) y
mejorando con ello la morbi-mortalidad.
Estos prometedores hallazgos de
fondaparinux en el SCASEST fueron parcialmente corroborados en lo que al
SCACEST se refiere, como se deriva de los resultados del ensayo OASIS-6
[10],
en el que se evaluó el papel de fondaparinux comparado con las estrategias
antitrombóticas estándar en prevenir el objetivo compuesto de muerte y
reinfarto a los 30 días sobre 12.092 pacientes con SCACEST de hasta 24 horas
de evolución. Los principales hallazgos del estudio fueron un tanto
discordantes. Cuando se compara fondaparinux con placebo en aquellos
pacientes a los que se elige para trombolisis o en aquellos que no son
candidatos para ningún tipo de reperfusión, ofrece ventajas en cuanto a la
reducción de la mortalidad y el reinfarto, sin incremento de los episodios
hemorrágicos o de ictus isquémicos a los 30 días. Ahora bien, comparado con
heparina, este beneficio no está claro si se debe al propio fármaco en sí o
a la duración del tratamiento. Además, existe una tendencia hacia un peor
pronóstico en los pacientes tratados con angioplastia primaria, abordaje que
es de elección cuando está disponible.
A colación de los trabajos
comentados, recientemente han sido presentadas con motivo de la celebración
en Barcelona del EuroPCR (23 de Mayo de 2007) las ESC Guidelines for the
Management of Non-ST Segment Elevation Acute Coronary Syndromes (pendientes
de su publicación). En ellas se destaca, de forma resumida, el importante
papel que cobra en la valoración del paciente con SCASEST, la
estratificación tanto del riesgo de eventos relacionados con la isquemia,
como del riesgo de sangrado, con el fin de seleccionar la mejor estrategia
en ambos sentidos, así como la recomendación de una monitorización de la
función renal para la adecuada selección y ajuste de las dosis de diferentes
fármacos antitrombóticos. De esta manera, diferencian entre tres estrategias
claramente diferenciadas a la hora de abordar el esquema terapéutico de los
pacientes: una estrategia emergente de realización precoz de
intervencionismo coronario, una estrategia temprana para la realización del
mismo (antes de 72 horas), y una estrategia conservadora. Las recomendaciones de
las nuevas guías, en el caso que nos ocupa de la anticoagulacion, establecen
como indicación clase I-B a la bivalirudina si se decide una estrategia
emergente y a fondaparinux como indicación I-A si la estrategia seleccionada
es precoz o conservadora, en función de su mejor perfil de
eficacia-seguridad comparado con enoxaparina, HNF u otras HBPM. Así mismo,
apuntan a la bivalirudina como una alternativa al tratamiento con IGP más
enoxaparina o fondaparinux en aquellos casos con alto riesgo de sangrado y
asignados a una estrategia temprana.
A la espera de ver publicadas estas
nuevas ESC Guidelines for the Management of Non-ST Segment Elevation Acute
Coronary Syndromes, debemos reflexionar sobre la pregunta que inicialmente
formulamos y estar preparados para un nuevo cambio.
Enlaces:
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Palabras clave: Síndrome coronario agudo,
Bivalirudina, Fondaparinux, Tratamiento.
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