Ensayos clínicos en sepsis: un análisis crítico (primera parte)

El contenido fundamental de este artículo se presentó como ponencia en el XLIV Congreso de la Sociedad Española de Medicina Intensiva, Crítica y Unidades Coronarias (SEMICYUC), celebrado en Valladolid en junio de 2009.

1. Introducción

La gran cantidad de resultados negativos que están arrojando casi todos los ensayos clínicos aleatorizados (ECA) en el campo de la sepsis grave obliga a un replanteamiento global de la investigación clínica en este área. Aunque, comparados con otros ámbitos de investigación, la calidad global de los ECA en sepsis es buena y sigue en general las recomendaciones del “Consolidated Standards of Reporting Trials” (CONSORT) [1], el principal problema metodológico que plantean es la heterogeneidad a diversos niveles:

• Diseño: algunos permiten tiempos de inclusión muy largos, lo que hace que participen pacientes en momentos evolutivos muy diferentes de su enfermedad, o “controlan” mal variables asociadas muy importantes, como el momento de inicio de los antibióticos.

• Paciente: la cronicidad de algunas patologías y la gravedad de la sepsis no tienen una clara herramienta de medición, y por tanto se desconoce su impacto como factor de confusión. Igualmente las diferencias raciales pueden estar siendo subestimadas.

• El principal órgano afecto: rara vez se tiene en cuenta el órgano que es el foco de sepsis y su diferente patocronia.

• La variabilidad de la respuesta celular y humoral, probablemente dependiente de la genómica, pueden condicionar susceptibilidad y evolución diferente entre pacientes.

La falta de estratificación de los ECA contemplando esta variabilidad puede estar provocando el fracaso de diferentes medidas terapéuticas que podrían ser eficaces en grupos concretos de pacientes que habrá que identificar.

Este artículo pretende llamar la atención sobre el hecho de que los ECA en sepsis tienen fuentes muy importantes de heterogeneidad y variables de gran impacto en la mortalidad mal controladas que pueden ser la clave de que fracasen en demostrar el beneficio de terapias o estrategias teóricamente eficaces en las fases previas de investigación.

2. Importancia del problema

Como ocurre con el síndrome coronario agudo (SCA), la correcta identificación y estratificación del paciente séptico permite instaurar un conjunto de medidas terapéuticas que, administradas precozmente, mejoran significativamente la supervivencia [2, 3]. Sin embargo, aunque las medidas que disminuyen la mortalidad son sencillas, no necesitan equipos sofisticados y están al alcance de cualquier hospital, a veces no se ejecutan correctamente [4].

Posiblemente, una de las razones por las que la sepsis continúa teniendo elevada mortalidad (del 28% la sepsis grave y del 40-50% el shock séptico) es porque se identifica tarde. En España, aproximadamente el 10% de los pacientes que acuden a los Servicios de Urgencias hospitalarios se diagnostican de un proceso infeccioso, y de éstos un 20% requieren ingreso. No obstante, la verdadera incidencia de la sepsis en Urgencias probablemente está infraestimada por una inadecuada detección [5].

Por tanto, es fundamental trabajar en dar a conocer entre los médicos en general la importancia de detectar pronto al paciente séptico para iniciar en él las medidas adecuadas de resucitación precoz guiada por objetivos, toma de cultivos y administración inmediata de antibióticos dirigidos al foco.

Igualmente, está totalmente justificado seguir investigando estrategias y fármacos que disminuyan una mortalidad tan elevada. Aunque, posiblemente, la mejor forma de avanzar en el desarrollo de medidas terapéuticas nuevas sea a través de los ECA, su frecuente fracaso en demostrar reducción de mortalidad, obliga a realizar un análisis crítico de sus posibles causas.

3. Antecedentes

La sepsis se ha entendido desde hace años como una interacción entre el agente causal y el huésped a través de la llamada respuesta inflamatoria sistémica. Con la Conferencia de Consenso de definiciones de sepsis [6] y su ratificación en la Conferencia Internacional de 2001 publicada en 2003 [7], se logró mayor homogeneidad en la nomenclatura de las distintas situaciones clínicas a que da lugar el síndrome séptico. Básicamente, se definió el síndrome de respuesta inflamatoria sistémica ("Systemic Inflammatory Response Syndrome", SIRS) como la adaptación del huésped a una agresión, microbiológica o no, y la sepsis como el SIRS de causa infecciosa (Tabla I). Se acordó que cuando la sepsis producía alguna disfunción orgánica se denominase sepsis grave y si la disfunción hemodinámica no respondía a volumen y precisaba asociar aminas se definiera como shock séptico. Esto generó que la mayor parte de ECA en sepsis que se desarrollaron posteriormente hayan basado sus criterios de inclusión en estas definiciones, lo que inicialmente pareció más adecuado e incluso una exigencia en el diseño, pero veremos cómo ha podido ser un motivo más de heterogeneidad que ha contribuido al fracaso. Entre otras cosas porque al ser criterios diagnósticos altamente sensibles, permitiendo detectar bien al paciente séptico, son poco específicos, cumpliéndolos otras entidades nosológicas (estados postoperatorios, embolismo pulmonar, insuficiencia cardiaca, pancreatitis, ictus, etc.) que nada tienen que ver con la sepsis.

También es importante recordar que el s índrome séptico es un proceso dinámico y continuo en el que no se conoce bien cuándo o porqué unos pacientes desarrollan la expresión más grave y evolucionan al fracaso multiorgánico y otros no.

4. Calidad y utilidad de un ensayo clínico

Vista la importancia del problema, es fácil entender la gran cantidad de ECA que se han desarrollado en el ámbito de la sepsis en los últimos años [8, 9]. Sin embargo, para poder sacar conclusiones ciertas a través de los ECA es fundamental que estos tengan una alta “calidad”. La calidad es un concepto multidimensional que hace alusión al diseño, a la forma de realización del estudio y a su análisis pero también a su relevancia clínica y a su forma de publicarlo. En general, la calidad de un EC vendría dada por la capacidad de generar conocimiento o resultados ciertos, sin sesgos.

El concepto de calidad también incluye un aspecto ético. El ECA debe llevarse a cabo respetando la dignidad de los pacientes y siempre que el riesgo/beneficio esté justificado. Actualmente, deben seguir las recomendaciones de la declaración de Helsinki y sus revisiones posteriores (http://www.wma.net/es/30publications/10policies/b3/index.html). En España se exige este componente ético, y desde la publicación en el BOE del Real Decreto 561/1993, de 16 de abril, es necesario que todos los ECA sean aprobados por un Comité de Etica e Investigación Clínica en el que debe haber representantes no sanitarios.

Uno de los primeros problemas que aparece al desarrollar un ECA en pacientes sépticos es precisamente cómo mantener un equilibrio entre la llamada “validez interna” del ensayo y su “validez externa” [10], puntos fundamentales para asegurar la calidad del EC. La “validez interna” implica que las diferencias observadas entre los grupos de pacientes asignados a diferentes intervenciones, salvo un error de aleatorización, se deben al tratamiento en investigación. La “validez externa” hace alusión a la posibilidad de generalización de los resultados a otras circunstancias, a otros pacientes. Evidentemente, la validez interna es un requisito previo para considerar la extrapolación o validez externa.

Para garantizar la validez interna, el EC debe cumplir una serie de requisitos sobre los que se han publicado detallados artículos [10, 11]. Entre ellos hay que destacar, brevemente, los siguientes:

1. Pregunta claramente definida: describir el tipo de pacientes incluídos, la intervención realizada y en comparación con qué (fármaco o placebo, una estrategia como la “resucitación precoz guiada por objetivos” frente a la “terapia estándar”, etc.) y las variables resultado con las que se va a evaluar la eficacia que deben ser objetivas y estar previamente establecidas.

2. Asignación aleatoria (con ocultación de la secuencia de aleatorización): mediante esta herramienta, cada paciente que acepta participar en el EC, tras firmar el consentimiento informado, se garantiza que tiene la misma probabilidad de recibir cualquiera de los tratamientos a estudio, independientemente del grupo en que se haya asignado el participante anterior. Así se evitan sesgos de selección, procurando que los grupos mantengan una distribución similar de sus características (tanto de las que se conoce que pueden condicionar el resultado del tratamiento, como de todas las demás).

3. Similitud de las características basales de los grupos. En general se consigue con muestras grandes ya que puede haber características que se sabe pueden tener relación con el resultado (raza, sexo, etc.) pero otras pueden ser desconocidas y actuar como variables de confusión. La asignación aleatoria en muestras amplias debería producir una distribución similar entre los grupos en todas sus características. Sin embargo, veremos que esto puede implicar recurrir a muchos centros, pudiendo haber diferencias terapéuticas entre ellos.

4. Seguimiento adecuado hasta el final del estudio y análisis por intención de tratar (AIT): aunque se hayan establecido grupos similares, mediante una buena aleatorización, pueden producirse pérdidas de seguimiento desconociéndose la situación del paciente al finalizar el estudio por distintos motivos (abandono en buenas condiciones, por aparición de efectos adversos no identificados, por fallecimiento no comunicado, etc.). Todo ello influye en el análisis final, principalmente si las pérdidas no se producen de forma homogénea en las 2 ramas, cuestionando la validez del EC. El AIT se realiza analizando a cada paciente en el grupo al que fue inicialmente asignado, aunque no haya recibido la medicación prescrita. De esta forma, se mantiene mejor la homogeneidad en las características basales y en las intervenciones concomitantes de los grupos y el análisis se hace de la forma más conservadora. Si se demuestra efecto del tratamiento, este resultado es más robusto que en el análisis por protocolo (APP) que incluye solo a los pacientes que han cumplido el tratamiento en la forma prescrita. El AIT refleja mejor la realidad clínica.

5. Diseño ciego. Va dirigido a evitar que se identifique durante el estudio el tratamiento que recibe el paciente (simple ciego), también el clínico (doble ciego) o incluso quien analiza los resultados (triple ciego). Garantiza una atención similar a los pacientes en todos los grupos y ausencia de sesgos en la medición de las variables.

6. Igual tratamiento en los grupos (salvo la intervención a estudio): dado que el ECA pretende establecer una causalidad entre la intervención o el placebo y la variable resultado (mortalidad, días de estancia en UCI, etc.), además de partir de una situación similar, los pacientes deben recibir tratamientos similares, evitando variabilidad en las cointervenciones.

Por todo ello, en los años 90 se hizo un esfuerzo considerable tratando de homogeneizar todos estos hechos y se establecieron unas normas básicas que todo ECA debía cumplir para garantizar una alta calidad. Se conoce como la declaración CONSORT [1]. Con esta sistemática se pretende que todos los ECA se desarrollen y se publiquen cumpliendo un “check list” y un “diagrama de flujo” en los que se pueda apreciar que garantizan cada una de estas partes esenciales. Así mismo, debe presentarse una tabla que detalle las características basales principales de cada una de las ramas del estudio expresada en su magnitud absoluta y no sólo según la significación estadística.

Una vez comprobado que el ECA tiene una buena validez interna es necesario analizar su validez externa, es decir, su posibilidad de generalización a pacientes de la práctica clínica diaria. Aquí puede surgir otro de los problemas de los ECA en sepsis, en la dificultad para mantener una buena “representabilidad” de los pacientes incluídos sin una excesiva heterogeneidad que actúe como un factor de confusión impidiendo que una medida eficaz muestre su verdadero efecto [12].

Un ECA de gran calidad debería permitir extrapolar la medida o fármaco analizado a los pacientes que se atienden diariamente. Así, se deben analizar los criterios de exclusión. Por ejemplo, hay que comprobar si hubo o no limitaciones en la edad, o si se excluyó a pacientes con cardiopatía previa o con insuficiencia renal o hepática o enfermedad pulmonar (EPOC). En general, se considera un ECA de mejor calidad al que no aplica muchos criterios de exclusión (más validez externa) pero en el caso de la sepsis esto es otra fuente de heterogeneidad.

Es muy importante que el ECA haya considerado todos los resultados clínicamente relevantes, especialmente los efectos adversos, para poder valorar el riesgo/beneficio real de la intervención. Incluso debe hacerse un análisis sobre si se precisan recursos adicionales a los habituales para poder llevar a la práctica clínica la nueva medida. En general, la validez externa es difícil de cuantificar y entrar ahora en detalle excede el objetivo de este artículo.

Esta revisión pretende llamar la atención sobre el hecho de que, aunque los ECA en sepsis cumplan bastante bien los requisitos del CONSORT y se ajusten a los puntos fundamentales que se han comentado, es decir, tengan una alta calidad teórica, tienen fuentes muy importantes de heterogeneidad y variables de gran impacto en la mortalidad mal controladas que pueden ser la clave de que reiteradamente fracasen en demostrar el beneficio de terapias o estrategias teóricamente eficaces en las fases previas de investigación.

[fin de la primera parte]

Fernando Martínez Sagasti
Hospital Clínico San Carlos, Madrid
©REMI, http://remi.uninet.edu. Octubre 2009.

Bibliografía:

1. Begg C, Cho M, Eastwood S, et al. Improving the quality of reporting of randomized controlled trials. The CONSORT statement. JAMA 1996; 276: 637-639.
2. Ferrer R, Artigas A, Levy MM, et al. Improvement in process of care and outcome after a multicenter severe sepsis educational program in Spain. JAMA 2008; 299: 2294-2303.
3. Dellinger RP, Levy MM, Carlet JM, et al. Surviving Sepsis Campaign: international guidelines for management of severe sepsis and septic shock: 2008. Intensive Care Med 2008; 34: 17-60.
4. Leon Gil C, Garcia-Castrillo Riesgo L, Moya Mir M, et al. [Consensus document (SEMES-SEMICYUC). Recommendations for the initial and multidisciplinary diagnostic management of severe sepsis in the hospital Emergency Departments]. Med Intensiva 2007; 31: 375-387.
5. Candel FJ, Martinez-Sagasti F, Matesanz M, et al. [Detection and initial management of the systemic inflammatory response syndrome in medicine emergency room: 24 hours follow-up in a general hospital.]. An Med Interna 2008; 25: 205-208.
6. American College of Chest Physicians/Society of Critical Care Medicine Consensus Conference: definitions for sepsis and organ failure and guidelines for the use of innovative therapies in sepsis. Crit Care Med 1992; 20: 864-874.
7. Levy MM, Fink MP, Marshall JC, et al. 2001 SCCM/ESICM/ACCP/ATS/SIS International Sepsis Definitions Conference. Crit Care Med 2003; 31: 1250-1256.
8. Graf J, Doig GS, Cook DJ, Vincent JL, Sibbald WJ. Randomized, controlled clinical trials in sepsis: has methodological quality improved over time? Crit Care Med 2002; 30: 461-472.
9. Ospina-Tascon GA, Buchele GL, Vincent JL. Multicenter, randomized, controlled trials evaluating mortality in intensive care: doomed to fail? Crit Care Med 2008; 36: 1311-1322.
10. Juni P, Altman DG, Egger M. Systematic reviews in health care: Assessing the quality of controlled clinical trials. BMJ 2001; 323: 42-46.
11. Latour Pérez J. Diseño de ensayos clínicos sobre el tratamiento de la sepsis: cuestiones metodológicas. [REMI 2005; 5 (2): C35]
12. Latour Pérez J. Validez externa de los ensayos clínicos. [REMI 2006; 6 (6): A50]