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Papel de la proteína C activada en la sepsis meningocócica
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Pregunta nº 3:
¿cuál es el papel de la proteína C activada en la sepsis meningocócica?
-
La proteína C activada reduce la mortalidad en la
sepsis grave
-
En la sepsis meningocócica la proteína C activada
reduce la mortalidad
-
En la sepsis meningocócica con purpura
fulminans la proteína C activada está contraindicada por el riesgo
de hemorragia
-
Ninguna de las anteriores respuestas es correcta
La respuesta correcta es (a): "La proteína C activada reduce la mortalidad
en la sepsis grave".
(a) La
proteína C activada (PCA) es una proteasa endógena que presenta
propiedades antitrómbóticas, antiinflamatorias y fibrinolíticas, con
efecto modulador en la sepsis grave. Es el primero de una nueva clase de
inhibidores de la coagulación que se están valorando para el tratamiento
de la sepsis. El estudio PROWESS (1) mostró que la
administración de proteína C activada redujo la mortalidad a los 28 días
de los pacientes con sepsis grave (sepsis con al menos un fallo de
órganos). Dicho tratamiento ha sido aprobado por la FDA, la Agencia
Europea del Medicamento y la Agencia Española del Medicamento. La proteína
C activada humana recombinante (drotrecogin alfa activado) está
indicada en el tratamiento de los pacientes con sepsis más
graves (fallo de dos o más órganos o puntuación de gravedad APACHE-II de
más de 24 puntos). En la actualidad se está investigando en un nuevo
ensayo clínico la utilidad del tratamiento en los pacientes con sepsis menos graves (fallo
de solo un órgano y puntuación de gravedad APACHE-II menor de 25 puntos).
(b) El consumo de
la proteína C en la purpura fulminans de origen meningocócico y en otros
tipos de sepsis por BGN está ampliamente documentado en la literatura
médica, donde se ha demostrado una fuerte correlación entre la gravedad
del déficit de proteína C, la extensión de las lesiones trombóticas
cutáneas y los resultados clínicos negativos. Se ha visto también
que el déficit hereditario de proteína C (que se manifiesta clínicamente
como purpura fulminans) presenta una excelente respuesta clínica a la
administración de concentrados de proteína C. En la última década
se han publicado revisiones y series de casos, basados en la
hipótesis de que la sustitución con proteína C podría revertir la purpura
fulminans y mejorar el fallo orgánico que ocurre en la sepsis meningocócica
(2). La mayoría de los
artículos existentes administraron concentrado purificado de proteína C, y
no PCA.
Recientemente, se ha comprobado que
en la sepsis meningocócica está alterada la activación endotelial de la
proteína C (3,
4), de modo que ésta no podría ejercer plenamente sus
efectos anticoagulantes, profibrinolíticos y antiinflamatorios si se
administra en forma inactiva (5).
El primer caso de
purpura fulminans asociado a meningococemia tratado con proteína C
activada (PCA) se ha publicado en enero de 2002 (6).
Posteriormente, en febrero de 2003 (7)
se ha publicado una pequeña serie de cuatro casos, incluidos en el estudio
abierto "ENHANCE" de utilización de PCA en pacientes con sepsis grave de
cualquier etiología, aún no publicado. En ninguno de estos cinco casos
publicados hasta la fecha se produjo el fallecimiento del paciente, aunque
es probable que esto se deba a un sesgo de publicación. Nuestra propia
experiencia se reduce por ahora a dos casos, el presentado aquí (8)
y otro atendido con anterioridad, también incluido en el estudio ENHANCE,
y ambos fallecieron, si bien el primero lo fue después de una decisión de
limitación del esfuerzo terapéutico por parte de sus familiares, que no
quisieron la amputación de las cuatro extremidades, decisión que fue
refrendada por el Comité de Ética del hospital.
Pese a no existir ensayos clínicos
sobre el uso de PCA en el shock séptico de origen meningocócico, su uso se
debe considerar indicado, de acuerdo con los resultados del estudio
PROWESS, con las indicaciones y contraindicaciones empleadas en dicho
estudio. La extensa
depleción de proteína C y la trombosis microvascular difusa, que son la
esencia de la purpura fulminans meningocócica, hacen que sea
razonable pensar que
la repleción con PCA tenga potencialmente una mayor eficacia en este caso
particular que en la
sepsis grave causada por otros microorganismos o asociada a otros cuadros
clínicos, aunque esta suposición es meramente especulativa.
(c) No obstante,
el principal efecto secundario de la administración de PCA es la aparición
de complicaciones hemorrágicas, que pueden verse agravadas en situaciones
de coagulopatía de consumo, como ocurre en el shock meningocócico. A este
respecto, se ha publicado
recientemente una revisión que analiza los riesgos y beneficios de la
administración de PCA (9). Para
minimizar el riesgo de las complicaciones hemorrágicas, los autores
recomiendan seleccionar cuidadosamente a los pacientes antes de iniciar la
infusión de la PCA, atendiendo a los criterios de inclusión/exclusión
diseñados en el estudio PROWESS. Recomiendan vigilar estrechamente a los
pacientes con tiempos de coagulación prolongados, trombopenia (excluyendo
a los que presentan cifras de plaquetas de menos de 30.000/mm3) y disfunción orgánica
importante.
Por último,
en un reciente análisis que recoge toda la experiencia acumulada hasta la
fecha (3.991 pacientes), se analizan los efectos adversos del tratamiento
con PCA (10). La
hemorragia constituye el principal efecto adverso grave asociado al uso de
PCA. El riesgo de hemorragia grave es mayor en las primeras 24 horas de
administración del medicamento y disminuye rápidamente después. La mayoría
de los episodios hemorrágicos graves se producen como consecuencia de la
realización de procedimientos invasivos, como la canulación vascular y la
punción de órganos ricamente vascularizados. La hemorragia intracraneal es
quizá la complicación más grave del tratamiento, y su frecuencia es del 0,8%
(sin embargo, el riesgo de ictus isquémicos o hemorrágicos combinados es
sustancialmente más alto en el grupo placebo). Los principales factores de
riesgo de hemorragia intracraneal en los pacientes que reciben PCA son la
presencia de trombopenia grave (menos de 30.000 plaquetas por mm3) y/o
meningitis, circunstancias ambas que aumentan el riesgo de hemorragia
intracraneal independientemente de que se use o no PCA.
Gloria Andrade Vivero
Isabel Cremades Navalón
Eduardo Palencia Herrejón
©REMI, http://remi.uninet.edu.
Marzo 2003.
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