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Proteína C activada en la sepsis grave: estudio PROWESS
El artículo original se encuentra disponible gratis a
texto completo en Internet:
-
Artículo original: Bernard
GR, Vincent JL, Laterre PF, LaRosa SP, Dhainaut JF, Lopez Rodriguez A,
Steingrub JS, Garber GE, Helterbrand JD, Ely EW, Fisher CJ, The
Recombinant Human Activated Protein C Worldwide Evaluation in Severe
Sepsis (PROWESS) Study Group. Efficacy and Safety of Recombinant
Human Activated Protein C for Severe Sepsis.
N Engl J Med 2001; 344:699-709, Mar 8, 2001. [Resumen]
[Texto completo]
- Se ha
publicado un análisis metodológico del estudio en la siguiente dirección: http://ahsn.lhsc.on.ca/cat/therapy/docs/cat21.html
- Se
puede encontrar un breve resumen comentado del estudio en el número de marzo de REMI (REMI
2001; Vol 1 nº 3; artículo
nº 67).
- El tema se trata también en un comentario editorial de "Medicina Intensiva" (texto
completo): Torrabadella
P, Salgado A. Tratamiento de la sepsis grave y el shock séptico: el futuro
ha empezado. Medicina Intensiva 2001; 25: 62-65.
- La revista ACP Journal Club ha publicado un resumen comentado del estudio:
Cook DJ, Russell JA. Recombinant human
activated protein C reduced all-cause mortality in patients with severe
sepsis. ACP Journal Club. 2001 Nov-Dec;
135: 81. [Texto
completo]
El problema
La sepsis grave, definida como sepsis con disfunción aguda de órganos,
ha sido y sigue siendo el gran caballo de
batalla de la Medicina Intensiva. La mortalidad de la sepsis grave se mantiene
entre el 30 y el 50% a pesar de las mejoras producidas en el cuidado de los
pacientes críticos. El manejo de los pacientes con sepsis grave reposa en tres
pilares fundamentales: la identificación y tratamiento del foco, que incluye el
drenaje quirúrgico, la identificación y el tratamiento del germen,
teniendo especial importancia el inicio precoz del tratamiento antibiótico
correcto, y el tratamiento de soporte de los órganos disfuncionantes.
Este conjunto de medidas, con ser esencial resulta insatisfactorio, como atestigua la
elevada mortalidad, por lo que se han ensayado tratamientos dirigidos a evitar
la cascada inflamatoria, pero todos los intentos realizados hasta ahora han
fracasado: corticoides, anticuerpos antiendotoxina, anti-TNF, inhibidores de la
sintasa de óxido nítrico... La proteína C activada (PCA)
La PCA es una
proteína endógena con propiedades antitrombóticas, antiinflamatorias y
profibrinolíticas, con importantes efectos moduladores en la sepsis grave. La
unión de trombina y trombomodulina conduce a la activación de la proteína C,
proceso que se encuentra alterado en la sepsis. La gran mayoría de los
pacientes con sepsis grave presentan de este modo déficit de PCA, y dicho
déficit se asocia a un mayor riesgo de mortalidad.
Diseño del estudio
El presente es un estudio
multicéntrico, en el que participaron 164 hospitales de 11 países. El estudio
ha sido patrocinado por
Lilly, productor de la PCA humana recombinante (drotrecogin alfa activado). El
estudio se planteó como un ensayo clínico aleatorizado en fase III, para
evaluar la eficacia y la seguridad de la PCA en la sepsis grave, comparando con
placebo una infusión contínua de PCA administrada durante 96 horas. Teniendo en cuenta
la elevada mortalidad de la sepsis grave, interesaba como parámetro de
eficacia clínica saber si la PCA era capaz de
disminuir la mortalidad, para lo que se calculó un tamaño muestral
necesario de 2.280 pacientes, aunque los autores no explican en qué basaron
dicho cálculo, ni qué tasas de mortalidad esperaban encontrar en los grupos
tratamiento y control. El objetivo primario del estudio fue valorar la muerte
por cualquier causa a los 28 días del comienzo de la infusión. El análisis de los resultados se realizó por
intención de tratar, o sea, los pacientes se incluyeron en el análisis dentro
del grupo al que se les asignó de forma aleatoria,
independientemente de si se les aplicó o no el tratamiento. El otro objetivo
del estudio fue evaluar la seguridad del tratamiento, atendiendo a la aparición
de efectos adversos "serios", en especial de hemorragias, un efecto
esperado de la PCA. Se planearon de antemano dos análisis intermedios antes
de completar el reclutamiento de los 2.280 pacientes. En el segundo de ellos se
encontró superioridad de uno de los dos grupos, por lo que se suspendió el
ensayo en este punto, con un total de 1.690 pacientes reclutados. Los resultados se estratificaron de acuerdo a tres
covariables: APACHE-II, edad y niveles de proteína C, y fueron analizados
mediante el método de Mantel-Haenszel. El tiempo desde el inicio del
tratamiento hasta el fallecimiento se analizó mediante un test
"log-rank" estratificado. Criterios de inclusión y exclusión
Se incluyeron todos los pacientes que cumplieron los tres criterios predefinidos
de sepsis grave, modificados de Bone (Bone,
Chest 1992):
-
Evidencia o sospecha de infección.
-
Tres o
más signos de inflamación sistémica (fiebre o hipotermia; taquicardia;
taquipnea o hipocapnia o ventilación mecánica; leucocitosis o desviación
izquierda o leucopenia).
-
Al menos un órgano disfuncionante por causa de la
sepsis (cardiovascular, renal, respiratorio, hematológico, acidosis
metabólica/láctica).
La Conferencia de Consenso de 1992 en que se basan las
definiciones de sepsis, sepsis grave y shock séptico se encuentra
disponible a texto completo en Internet: en
formato HTML y en formato PDF. Bone RC, Balk RA, Cerra FB, Dellinger
RP, Fein AM, Knaus WA, Schein RM, Sibbald WJ. Definitions for sepsis and organ
failure and guidelines for the use of innovative therapies in sepsis. The
ACCP/SCCM Consensus Conference Committee. American College of Chest
Physicians/Society of Critical Care Medicine. Chest 1992; 101:1644-1655. A fin de instaurar el tratamiento con la suficiente
precocidad, los pacientes tenían que iniciar el tratamiento antes de que
transcurrieran 24 horas desde que cumplieran los criterios de inclusión. Hubo
muchos criterios de exclusión: embarazo o lactancia, edad menor de 18 años,
peso mayor de 135 Kg, recuento de plaquetas menor de 30.000/mm3,
condiciones que aumentaran el riesgo de hemorragia (cirugía en las 12 horas
previas o cirugía prevista en las 96 horas próximas, sangrado activo
postoperatorio, historia de trauma craneal grave, cirugía intracraneal,
malformación AV cerebral, tumor intracraneal, diátesis hemorrágica
congénita, hemorragia digestiva en las seis semanas previas salvo que se
hubiera realizado cirugía correctora, traumatismo de cualquier naturaleza que
se estimara que aumentara el riesgo de sangrado), estados hipercoagulables
conocidos, infección por VIH con CD4 < 50/mm3, transplante de órganos
(médula, pulmón, hígado, pancreas, intestino), insuficiencia renal en
tratamiento dialítico, cirrosis hepática, pancreatitis aguda sin infección
demostrada, uso de los siguientes medicamentos: heparina no fraccionada o de
bajo peso a dosis más altas que profilácticas, warfarina, salicilatos,
trombolíticos, inhibidores IIb/IIIa, antitrombina III o proteína C. ¿Se trataba de pacientes
graves?
Los dos grupos fueron similares en cuanto a sus características basales. La edad media fue de 60 años y el 57%
eran varones. Se
trataba sin duda de pacientes críticos: la puntuación APACHE-II fue de 25
puntos, el 75% tenían
disfunción aguda de dos o más órganos, el 75% recibían ventilación
mecánica, y el 71% cumplían criterios de shock, recibiendo vasopresores el 73%
y dobutamina el 13%. Más del 90% de los pacientes en ambos grupos tenían
niveles elevados de dímero D y niveles disminuidos de proteína C. ¿Qué infecciones presentaban?
El origen de la infección más frecuente fue el pulmón (54%), seguido del
abdomen (20%) y el tracto urinario (10%). El 32,6% tenía hemocultivos
positivos. La incidencia de gérmenes gram positivos y gram negativos fue
similar dentro de cada grupo y entre ambos grupos. Los dos gérmenes más
frecuentes fueron el E. Coli (16,5%) y el Staf. Aureus (14,3%). El 8% fueron
infecciones fúngicas (en su mayoría especies de Candida). Un comité
evaluador concluyó que, teniendo en cuenta el sitio de la infección y el
germen aislado, el tratamiento antibiótico fue correcto en cuanto a elección y
duración en más del 90% de los casos en ambos grupos. Resultados
El objetivo primario del estudio fue la mortalidad a los 28 días, que fue
del 30,8% en el grupo placebo y del 24,7% en el grupo PCA, diferencia que fue
significativa (p=0,005 en el análisis no estratificado), y que supone una
reducción absoluta en el riesgo de muerte del 6,1% (IC 95% 1,9-10,4%), un
riesgo relativo de 0,8 (IC 95% 0,69-0,94), una reducción en el riesgo relativo
del 19,4% (IC 95% 6,6-30,5%), y un NNT (número necesario de tratamientos con
PCA para evitar una muerte a los 28 días) de 16 (IC 95% realizado por nosotros:
10 a 54). El análisis estratificado y el análisis de supervivencia de
Kaplan-Meier arrojaron resultados casi idénticos. La diferencia en
supervivencia entre los dos grupos fue evidente desde los primeros días y
aumentó a lo largo del tiempo. Se realizó análisis de los subgrupos
preespecificados de acuerdo a distintos factores (APACHE-II, número de órganos
disfuncionantes, edad, sexo, origen de la infección, tipo de germen,
deficiencia o no de proteína C). Los autores afirman, aunque no muestran los
datos, que el efecto del tratamiento fue consistente en todos los subgrupos
analizados, incluyendo la existencia o no de déficit de proteína C. Los
niveles de dímero D y de interleucina-6 disminuyeron tras el inicio de la
infusión en el grupo tratado con PCA con respecto al grupo placebo (análisis
de varianza para datos ordenados). La tasa global de efectos adversos no
difirió entre los dos grupos (12,5% PCA vs 12,1% placebo, p=0,84). La tasa de
hemorragia grave fue mayor en el grupo PCA, aunque no alcanzó significación
estadística (3,5% PCA vs 2% placebo, p=0,06). No se han publicado datos
referentes a la evolución del fracaso de órganos, la estancia o mortalidad en
UCI, la mortalidad hospitalaria, o la mortalidad y el estado funcional después
de los 28 días. Valoración del estudio
El estudio cumple con los estándares de calidad exigibles a un
ensayo clínico. El autor de esta revisión ha utilizado dos sistemas extendidos de valoración de la calidad de los ECA: la escala de
Jadad y la puntuación Delphi, y con ambas escalas se alcanzó la máxima
puntuación. La aplicabilidad del estudio parece también adecuada: los
pacientes incluídos son pacientes graves, como los que se atienden
habitualmente en las UCI de nuestros hospitales. Hay que tener en cuenta no
obstante que hubo muchos criterios de exclusión (coagulopatías, cirrosis
hepática, insuficiencia renal....), y, como consecuencia, los resultados no son
extrapolables a dichos grupos de enfermos, en los que los riesgos del
tratamiento, en especial el de hemorragia, son potencialmente mucho mayores. El
beneficio del tratamiento, con una reducción de la mortalidad del 6% en
términos absolutos, sin ser espectacular sí es importante. Con un NNT de 16 y
un costo del tratamiento probablemente elevado, habrá que realizar en
el futuro un análisis
de costo y efectividad. Si el tratamiento costase, pongamos, 7.500 €, salvar una vida costaría cerca de
90.000 € adicionales. Queda también por dilucidar si la
inclusión de pacientes menos graves hubiera
modificado los resultados. Esto es especialmente importante dado el coste
potencial del tratamiento, sobre el que no tenemos datos pero que
presumiblemente será muy elevado, y el gran número de pacientes con sepsis
a los que se podría plantear aplicar el tratamiento. ¿estaría justificado el
tratamiento en sepsis menos graves? Para responder a esta pregunta, claramente hacen falta
más datos, que en la actualidad no existen y que solo pueden provenir de otro ensayo clínico. Mi
opinión es que dicho ensayo clínico difícilmente se llegará a realizar
porque exigiría un número muy elevado de casos y tendría pocas probabilidades
de tener éxito. A continuación expongo un ejemplo numérico: Para evaluar la
eficacia del tratamiento en sepsis menos graves, con una mortalidad esperada del
20%, asumiendo que el riesgo relativo siguiese siendo de 0,8 (como en el
presente estudio), y con un error alfa de 0,05 y una potencia de 0,8, haría
falta incluir cerca de 3.000 pacientes, el doble que en este estudio. Si
la mortalidad esperada en el grupo control fuera del 15%, el número de
pacientes a incluir sería de más de 4.000. Aún más, el beneficio
relativo del tratamiento (RR 0,8) es difícil que se mantenga en una población
de enfermos menos graves; si el riesgo relativo en vez de 0,8 fuese de 0,9, habría que
incluir 12.000 y 17.000 pacientes, respectivamente, cifras claramente
inalcanzables. Siendo así las cosas,
probablemente sea más útil buscar en los pacientes con sepsis parámetros predictivos de evolución a
sepsis grave que se puedan obtener con la suficiente precocidad, a fin de
estudiar en ellos los efectos del tratamiento. Entre ellos quizá se
encontrarían los niveles de proteína C o dímero D. Ambos marcadores han
mostrado tener valor pronóstico en los pacientes con sepsis. Aunque en el
presente estudio no se encontraron diferencias en los resultados del tratamiento
entre pacientes con niveles normales o bajos de proteína C o niveles normales o
altos de dímero D, el número de casos con niveles normales es muy escaso y se
trataba de pacientes con sepsis grave. En casos de sepsis no grave, el número
de enfermos con cifras normales de proteína C y dímero D sería más elevado, y
la comparación tendría sentido. De este modo se podría estudiar el efecto del
tratamiento en pacientes con sepsis que no cumplen criterios de sepsis grave
pero que presentan un riesgo alto, por tener niveles elevados de dímero D o
niveles disminuídos de proteína C. Conclusión: Después de años de investigación infructuosa, por fin
se ha encontrado una terapia que reduce la mortalidad de la sepsis grave
(reducción del riesgo absoluto 6,1%, reducción del riesgo relativo 19,4%), con
un perfil de seguridad muy aceptable cuando se utilizan criterios de exclusión
rigurosos, que deberán respetarse en la práctica clínica diaria. En un futuro
próximo se deben confirmar la eficacia y
seguridad del tratamiento en la rutina clínica diaria (estudio fase IV), así como su
aplicabilidad a grupos más amplios de pacientes con sepsis.
Eduardo Palencia Herrejón
©REMI, http://remi.uninet.edu . Marzo
2001.
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