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Revista Electrónica de Medicina Intensiva
Editorial nº 10. Vol 2 nº 5, mayo 2002.
Autor: Jaime Latour Pérez

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Sobre el uso de resultados clínicos agregados en los ensayos clínicos

Para que sean útiles al clínico, los ensayos clínicos aleatorizados (ECA) deben medir “verdaderos outcomes” (1), es decir, resultados clínicos directamente relevantes para el paciente. Los ECA con resultados intermedios (como la reducción de niveles de colesterol, la mejoría del  gradiente alveolo-arterial de O2 o la tasa de revascularizaciones) pueden tener un gran interés para el científico interesado en la ampliación de conocimientos, pero son poco útiles para la toma de decisiones en clínica. Desde la perspectiva del clínico, la decisión de aplicar una intervención debe apoyarse idealmente en evidencias científicas que demuestren que la intervención mejora su supervivencia y/o calidad de vida.

Recientemente se está extendiendo en los ECA el uso de resultados clínicos agregados (composite endpoints). Por ejemplo, en los estudios sobre la efectividad de los antiplaquetarios en pacientes con síndrome coronario agudo se ha consolidado como resultado clínico primario la aparición de “muerte o infarto no letal” a los 30 días. En gran medida, la moda de estos resultados agregados obedece a razones estadísticas. En efecto, los nuevos fármacos se deben comparar con estrategias que previamente habían demostrado ser efectivas, de forma que el beneficio marginal de las nuevas estrategias suele ser decreciente. Esta situación dificulta la posibilidad de detectar diferencias estadísticamente significativas a partir de resultados clínicos tradicionales como la mortalidad. Como ejemplo, supongamos que se dispone de un nuevo tratamiento potencialmente útil en pacientes con síndrome coronario agudo sin elevación de ST, que esperamos que reduzca la mortalidad en un 15%; asumiendo una mortalidad en el grupo control del 3%, con los niveles de error habituales (alfa de 5%, poder estadístico del 80%), necesitaríamos reclutar a 20.914 pacientes por grupo. En cambio, si usamos como resultado clínico la aparición de muerte o infarto no letal, que estimamos que se da en el 12% de los pacientes del grupo control, y manteniendo el resto de los parámetros fijos, el tamaño de la muestra se reduce a 4.780 pacientes por grupo.

Al lado de sus evidentes ventajas desde el punto de vista estadístico, el uso de resultados clínicos agregados plantea ciertas dificultades. Una de las mayores es el significado clínico impreciso de estos resultados, que limita su utilidad para la toma de decisiones. Por ejemplo, en el estudio PURSUIT (2) (un ECA de eptifibatide en pacientes con síndrome coronario agudo sin elevación de ST tratados médicamente) el grupo experimental presentaba un menor riesgo de muerte o infarto a los 30 días (número necesario a tratar = 67), pero un mayor riesgo de hemorragias moderadas-severas (número necesario para perjudicar  = 32), de forma que por cada evento cardiovascular (muerte o infarto) evitado se provocaban 2 hemorragias que necesitaron trasfusión. La ya de por sí difícil tarea de sopesar riesgos (hemorragias provocadas por el tratamiento) y beneficios (muertes e infartos evitados), se complica notablemente cuando el beneficio se expresa de forma agregada. En condiciones ideales, el clínico puede tomar en cuenta las preferencias del enfermo y estimar la utilidad de una hemorragia severa, de un reinfarto no letal o de una muerte súbita. Pero ¿cuál es la utilidad de una “muerte o infarto no letal”?.

Este problema se ha intentado abordar mediante la estimación de la utilidad de cada resultado clínico individual y la ulterior ponderación de las frecuencias relativas de los eventos, para reconstruir la utilidad global del resultado clínico compuesto (3), (4) . El problema de este abordaje es que esa ponderación se suele apoyar en estimaciones poco precisas, es decir, con grandes intervalos de confianza. Dado que esa falta de precisión es, precisamente, la razón fundamental por la que se elige el resultado clínico agregado, este abordaje implica un cierto grado de pensamiento circular.

Junto a estas dificultades, el uso de resultados agregados supone en ocasiones una ventaja para la estimación del riesgo-beneficio de una intervención.  Por ejemplo, el resultado primario del estudio DANAMI-2 (5) (un ECA que comparaba fibrinolisis frente a ICP+Stent en pacientes con síndrome coronario agudo con ST elevado) era la aparición de muerte, reinfarto o ictus discapacitante a los 30 días. Al margen de su nula coherencia biológica, la inclusión en un solo resultado clínico de todos los eventos desfavorables (tanto los evitados por el tratamiento como los producidos por éste) permite el cálculo rápido del número necesario a tratar para evitar un “evento desfavorable” y, en consecuencia, una valoración casi instantánea de la relación de riesgo/beneficio.

Por último, el uso de resultados clínicos agregados suscita el problema de cómo se deben analizar e interpretar los resultados: ¿Es adecuado examinar el efecto de la intervención sobre cada uno de los componentes del outcome agregado? Y, en caso de que el efecto de la intervención sobre cada una de las variables incluidas en el outcome agregado sea diferente, ¿a quien debemos prestar más atención: al efecto combinado o a los efectos sobre cada variable individual?. Para discutir este punto nos basaremos nuevamente en el estudio DANAMI-2. En este estudio, la incidencia combinada de eventos adversos graves a los 30 días fue mayor en el grupo tratado con fibrinolisis que en el grupo tratado con ICP (13,7% frente a 8%; p = 0,0003). Sin embargo, esta diferencia se debió en su mayor parte a la reducción del riesgo de reinfarto en el grupo experimental (6,3% frente al 1,6%, p< 0,0001), sin que hubiera diferencias significativas en la mortalidad o en la aparición de ictus discapacitante. ¿Es legítimo afirmar que la ICP reduce el outcome combinado o debemos concluir que la ICP simplemente reduce  la incidencia de reinfarto?.

El principal problema de analizar los diferentes outcomes por separado radica en que se distorsiona la significación estadística. En efecto, un ECA se diseña para averiguar el efecto de la intervención sobre un resultado clínico primario. Por definición, si la intervención no es efectiva y se realiza un solo contraste de hipótesis la probabilidad de obtener un resultado estadísticamente significativo es del 5%. Si en lugar de un solo resultado clínico examinamos múltiples resultados, la probabilidad de que alguno de ellos sea significativo por azar aumenta. En el estudio DANAMI-2, el resultado primario es el resultado clínico agregado; el riesgo de reinfarto debería considerarse como un resultado secundario. En consecuencia, el hallazgo de una reducción del riesgo de reinfarto debería examinarse con precaución y, más que como un resultado concluyente, habría que considerarlo como una pista a evaluar en estudios ulteriores. Por otra parte, tal como se ha dicho más arriba, el ECA tiene escasa potencia estadística para detectar efectos en cada uno de los resultados individuales. Por ello, el hecho de que un resultado clínico individual (como la letalidad o la incidencia de ictus discapacitante) no sea estadísticamente significativo, puede ser debido a un error de tipo II. Por todo ello, la conclusión más prudente sería, probablemente, afirmar que la ICP reduce el riesgo combinado de muerte, infarto o ictus discapacitante; si bien este efecto parece debido en gran medida a la reducción del riesgo de reinfarto.

Referencias:

  1. Gross R. Decisions and evidence in medical practice. Applying evidence-based medicine to clinical decision making. S. Luis: Mosby, 2001.
  2. The PURSUIT Trial investigators. Inhibition of platelet glycoprotein IIb/IIIa with eptifibatide in patients with acute coronary syndromes. N Engl J Med 1998; 339: 436-443. [Resumen Medline] [Texto completo]
  3. Guyatt GH, Sackett DL, Sinclair JC, Hayward R, Cook DJ, Cook RJ. Users' guides to the medical literature. IX. A method for grading health care recommendations. Evidence-Based Medicine Working Group. JAMA 1995; 274: 1800-1804. [Artículos relacionados Medline]
  4. Latour-Perez J.  Using glycoprotein IIb/IIIa in acute coronary syndrome: weighing the risks and benefits. Ann Pharmacother 2001; 35: 472-479. [Resumen Medline]
  5. DANAMI-2 (vínculo comprobado el 22 de mayo de 2002).

Jaime Latour Pérez
Servicio de Medicina Intensiva
Hospital General Universitario de Elche, España
©REMI, http://remi.uninet.edu . Mayo 2002.

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Palabras clave: Ensayos clínicos, Resultados agregados.

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última modificación: 01/07/2007