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Staphylococcus aureus (S. aureus)
está reconocido como uno de los patógenos humanos más importantes,
responsable de gran número de infecciones.
El primer mecanismo de resistencia conocido
en este microorganismo fue la producción de enzimas extracelulares inactivadoras de la
penicilina, inducibles y constitutivas (penicilinasas), codificadas por un
gen llamado blaZ, con dos genes represores (blaR1 y blaI)
cuya alteración provoca su producción. Hay cuatro tipos de enzimas que determinan la
pérdida de sensibilidad mediante la apertura de su anillo betalactámico
antes de causar cambios irreversibles en la propia bacteria. Esta
interacción dependiente del tiempo implica que la presencia de un mayor
número de microorganismos sobrepasará el efecto del antibiótico y
acelerará su destrucción. Su rápida extensión obligó a desarrollar nuevos
fármacos (meticilina, oxacilina y nafcilina) entre los años 1960-1964,
que no fueran inactivados por estas enzimas.
Sin embargo, ya en el año 1961, se
identificaron las primeras cepas resistentes a meticilina, o con
resistencia intrínseca, la cual puede estar mediada por cromosomas o
plásmidos. El S. aureus
presenta en su membrana citoplasmática dos proteínas (PBP o Penicillin
Binding Protein), esenciales para que se produzca la unión de la
penicilina (betalactámicos) y pueda ejercer así su acción bactericida. La
producción, mediada por el gen mecA, de una PBP alterada (PBP2a) con baja
afinidad a betalactámicos es la responsable de esta resistencia [1].
Determina la pérdida de sensibilidad no solo a meticilina, sino también a
la combinación de betalactámico/inhibidor de betalactamasas, a
cefalosporinas y carbapenémicos. Además, el gen mecA se localiza en
un gran elemento de DNA de 30-40 kilobases en el que existen otros muchos
genes, lo que facilita la aparición de resistencias múltiples. De hecho,
la meticilin-resistencia se acompaña habitualmente de
pérdida de sensibilidad frente a otras familias de antibióticos no relacionadas con
los betalactámicos (aminoglucósidos, lincosamidas, macrólidos,
tetraciclinas, trimetoprim y sulfonamidas) [2].
La expresión del gen mecA es
regulada por factores auxiliares, entre ellos cinco factores esenciales
para la resistencia a la meticilina (fem). En España predomina el llamado "clon
ibérico", con un patrón de baja sensibilidad frente a clindamicina o
fosfomicina, y con menos del 50% de las cepas susceptibles a rifampicina.
En cambio, el 96% son sensibles a cotrimoxazol y cloramfenicol.
Más tarde, entre 1996 y 1997 se aislaron
cepas de S. aureus con sensibilidad disminuida a glucopéptidos
(vancomicina y teicoplanina). Conocidos inicialmente como VISA (Vancomycin
Intermediate Staphylococcus aures), más tarde se propuso el término
GISA (Glycopeptide Intermediate Staphylococcus aureus). No está
claro que este mecanismo de resistencia sea mediado por genes van
(implicados en la resistencia del enterococo). Una posibilidad es un
exceso de producción de peptidoglicano en estructuras de la pared celular,
que también expresan mayores cantidades de PBP 2 y tienen una mayor
actividad de trasglucolización. En la actualidad, la hipótesis que se
baraja es que estos S. aureus tienen la capacidad de "absorber" el
antibiótico en sus paredes celulares engrosadas. En general, estas cepas
de GISA son además meticilin-resistentes, pero suelen ser sensibles a
oxazolidinonas y a quinupristina/dalfopristina.
El aumento progresivo de las resistencias
en S. aureus, especialmente de la meticilin-resistencia,
constituyen un problema sanitario de primer orden. Los porcentajes más
altos de S. aureus resistente a meticilina (SARM) suelen
encontrarse en las Unidades de Cuidados Intensivos (UCI), pero es un
problema que afecta al conjunto del hospital. En nuestro país, según datos
del estudio ENVIN sobre el global de las infecciones nosocomiales, su
incidencia ha pasado durante el periodo 1998-2001 del 14% al 30%. Pero
también, está siendo cada vez más frecuente su identificación como
responsable de infecciones comunitarias [3, 4].
Los cambios descritos en los patrones de sensibilidad
han obligado a la búsqueda de nuevas alternativas para el tratamiento de
las infecciones causadas por este microorganismo. A continuación
revisaremos las distintas posibilidades que existen en la actualidad.
(Penicilinas, cefalosporinas, carbapenémicos, monobactámicos y
asociaciones con inhibidores de betalactamasas): Son inhibidores de la
síntesis de la pared celular bacteriana, induciendo así la lisis del
microorganismo. La resistencia a
meticilina implica también pérdida de sensibilidad a este grupo de
antimicrobianos, por lo que no tienen cabida en el tratamiento del SARM. Esta norma
general, sin embargo, tiene alguna excepción. Por un lado, se están
desarrollando nuevas cefalosporinas (BAL-9141 y S-3578) que, en estudios
de experimentación animal, han demostrado una mejor actividad bactericida
que la vancomicina, planteándose incluso su uso en terapias de
combinación. Existen además nuevos
carbapenémicos (CP-5609 y CS-023), con una afinidad aumentada para las
PBP2, que ya han demostrado resultados positivos en las primeras fases de
investigación [5, 6]. Por otro, en algunos estudios se ha observado que la
asociación de vancomicina y cloxacilina o imipenem puede ser sinérgica
[7].
(Estreptomicina, kanamicina, gentamicina, tobramicina, amikacina,
netilmicina): No son fármacos antiestafilocócicos de primera elección, y
sólo se usarán en combinación con glicopéptidos, por su posible efecto
sinérgico, siempre que las cepas de SARM sean sensibles a ellos. Este
efecto también se observa cuando se combinan penicilinas semisintéticas (nafcilina,
oxacilina) con gentamicina [8], aunque no se demuestra actividad clínica. Hay que
recordar que su toxicidad renal se acumula a la de la vancomicina.
(Vancomicina y teicoplanina): Constituyen aún el tratamiento de referencia
para las infecciones causadas por SARM. Son fármacos con actividad
bactericida lenta, tiempo-dependiente, que inhiben la síntesis del
peptidoglicano y, además pueden alterar la síntesis de RNA. Posiblemente
este mecanismo de acción múltiple ha contribuido al escaso desarrollo de
resistencias frente a ellos. Tampoco existen resistencias cruzadas entre
la vancomicina y otros antibióticos no relacionados.
Penetran mal en diversos compartimentos corporales, tales como el líquido
cefalorraquídeo (incluso con meninges inflamadas), los tejidos blandos (en
particular biomateriales) y el parénquima pulmonar. En varios estudios
farmacocinéticos se observaron concentraciones tisulares muy inferiores a
las simultáneas en plasma [9], por lo que sería preciso asegurar niveles
séricos muy elevados (superiores a 20 ngr/ml) durante la mayor parte del
intervalo posológico para mantener su eficacia, a pesar de que tienen un
efecto postantibiótico de alrededor de 2 horas [10].
No se absorben por vía oral, y su vía de administración es exclusivamente endovenosa,
salvo en el caso de la teicoplanina con la que también es posible la vía intramuscular. La
vida media de la vancomicina es de 4-8 horas, y mayor de 70 horas la de la
teicoplanina. Ambas se eliminan por filtración glomerular (80-100% de la
dosis en 24 horas). Tanto el síndrome del hombre rojo, relacionado con una
infusión rápida (en una hora o menos), como la nefrotoxicidad son complicaciones
mucho más frecuentes con la vancomicina. Además, debido a que los niveles
séricos de la vancomicina pueden ser muy cambiantes es conveniente
monitorizarlos, para mantener un valle de 10 a 20 mg/l en pacientes
críticos, con insuficiencia renal, obesos o con ascitis. Pero también es
preciso hacerlo con la teicoplanina, sobre todo en caso de infección
grave, bacteriemia persistente e insuficiencia renal, para mantener un
valle superior a 10 mg/l (20 mg/l en caso de endocarditis). Finalmente, la
administración en infusión continua de la vancomicina puede resultar
ventajosa, ya que permitiría mantener
unos niveles superiores a la
CMI del microorganismo durante todo el intervalo posológico [11], e incluso
podría reducir la toxicidad, al mantener Cmax más uniformes con picos más
bajos. Así, en el líquido pleural [12] y en el líquido cefalorraquídeo
[13] se alcanzan niveles similares con ambos tipos de administración, pero
con la infusión continua se mantienen constantes a lo largo de todo el
tratamiento sin observarse modificaciones en la farmacocinética. Todo ello
podría ser ventajoso, pero faltan estudios que avalen dichos resultados.
Ambos glicopéptidos tienen un
espectro similar, aunque la teicoplanina es algo menos activa frente a
Staphylococcus, especialmente los coagulasa negativos. También es
probable que la eficacia de ambos sea similar, pero la experiencia clínica
existente es mayor con la vancomicina, especialmente en infecciones graves
(endocarditis, meningitis, neumonía).
La dosis de vancomicina i.v. es de 30 a 50 mg/kg/día, y de 10 a 20 mg/día
por vía intratecal. La dosis de teicoplanina es de 6 mg/kg/8h (3 dosis),
continuándose después con 6 mg/kg/día (en infecciones graves se pueden
usar 12 mg/kg/día). Ambos glicopéptidos precisan ajuste en caso de
insuficiencia renal.
A pesar de todo, y aún ajustando las
dosis y las formas de administración, en la práctica clínica la respuesta
de las infecciones graves por SARM a los glicopéptidos es impredecible, y
puede fallar en casi la mitad de los casos [14], relacionándose
fundamentalmente con las dificultades de penetración tisular ya
comentadas. Por ello, para mejorar su eficacia se plantea la combinación
con otros antimicrobianos. Ya se han citado betalactámicos y
aminoglicósidos, pero también se ha observado sinergia con rifampicina,
fosfomicina y cotrimoxazol, siempre que las cepas sean sensibles [15].
Es un antibiótico sintético, del grupo de las oxazolidinonas, con acción
bacteriostática que actúa a nivel del complejo 50S del ribosoma,
impidiendo el ensamblaje del RNA [16]. Se puede administrar por vía
intravenosa u oral, con una biodisponibilidad del 100%, y alcanza su pico
máximo a las 2 horas, con una vida media de 5,5 horas. Se metaboliza en el hígado (sin inducción del
citocromo P-450), y se elimina preferentemente (80%) por la orina. Se
distribuye adecuadamente por los distintos compartimentos corporales, con
muy buena difusión a nivel de parénquima pulmonar [17], tejido óseo (60%) y LCR
(70%).
Es activo frente a microorganismos grampositivos, incluyendo SARM y GISA.
Su CMI no se afecta por la resistencia a meticilina, ciprofloxacino ni a
glicopéptidos, y tiene un efecto postantibiótico de 1 a 3 horas. Su
actividad antimicrobiana es tiempo-dependiente, y la asociación con
rifampicina puede ser sinérgica [15]. Se han estudiado in vitro
combinaciones antibióticas (vancomicina, gentamicina, ciprofloxacino y
ácido fusídico), no obteniéndose en algunos casos ni efecto sinérgico ni
antagónico en el uso conjunto de linezolid; aunque se han observado
frecuencias bajas de mutaciones, tales resultados requieren de
confirmación in vivo [18].
Desde el punto de vista clínico, su mejor eficacia la ha demostrado hasta
ahora en el tratamiento de infecciones de piel y partes blandas, y de
neumonías. Así, en el estudio de Wunderink RG, et al. [19], sobre un total
de 160 pacientes con neumonía nosocomial por SARM documentada, la tasa de
curación fue significativamente mayor con linezolid que con vancomicina
(59% contra 35,5%; p<0,01), y además linezolid fue un factor independiente
asociado a una mayor supervivencia (OR 2,2; IC 95%: 1-4,8). Además, en el
caso concreto de la neumonía asociada a ventilación mecánica, al comparar
linezolid y vancomicina [20], se observó una tasa similar de curaciones y
de supervivencia hospitalaria.
Por otra parte, también
puede ser útil como tratamiento de rescate en infecciones del sistema
nervioso central causadas por cocos grampositivos (incluidos SARM y
enterococo resistente a vancomicina), en las que habían fracasado los
glicopéptidos [21].
Sin embargo, aunque puede ser una buena opción en la endocarditis y en las
infecciones del inmunodeprimido, aún se requiere más experiencia. Por el
contrario, es una alternativa adecuada a los glicopéptidos como terapia
secuencial por vía oral.
La dosis recomendada en adultos es de 600 mg. cada 12 horas. En algunos
trabajos se ha observado que la infusión continua de linezolid presenta
actividad bactericida tras 5 días de tratamiento, pero son necesarios más
estudios para valorar el posible beneficio de este hecho [22]. No precisa
ajustes en caso de insuficiencia renal, ni tampoco en insuficiencia
hepática leve o moderada. Hay que recordar que se han descrito trombopenias reversibles en el 3% de los casos, cuando el tratamiento
excede de dos semanas. También interacciona con fármacos adrenérgicos y
serotoninérgicos, pudiendo aumentar la respuesta presora cuando se
administran conjuntamente.
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6. Quinupristina-dalfopristina |
Esta asociación antibiótica, en proporción 30:70, que pertenece a la
familia de macrólidos-lincosamidas-estreptograminas, inhibe de forma
irreversible la síntesis de proteínas al actuar en la subunidad 50S del
ribosoma [16]. Su acción es bactericida, aunque cada uno de sus
componentes por separado se comporta como bacteriostático. Su vía de
administración es exclusivamente endovenosa, a dosis de 7,5 mg/kg dos a
tres veces al día. Su vida media es de 1,4 horas, pero aumenta con el
empleo de dosis elevadas o múltiples por saturación del metabolismo
hepático y por aparición de metabolitos activos. Se metaboliza de forma
rápida en el hígado (citocromo P450: alterando los niveles plasmáticos de ciclosporina, nifedipino y midazolam entre otros), y se elimina preferentemente por vía biliar.
Presenta un efecto postantibiótico entre 4,6 y 5,9 horas que depende más
de las concentraciones de fármaco encontradas que del tiempo de exposición
[23]. Alcanzan
concentraciones elevadas en el citoplasma celular, pero no difunden al
LCR.
Dentro de su espectro de acción se incluyen tanto SARM como GISA, aunque puede comportarse como bacteriostático frente a
algunas cepas de SARM. Desde el punto de vista clínico su uso se reserva
para aquellas neumonías nosocomiales o infecciones complicadas de piel y
tejidos blandos causadas por SARM, que no puedan recibir glicopéptidos o
linezolid [24]. De todas formas, hay que destacar su efecto sinérgico con
vancomicina, que resultó de utilidad para el tratamiento de endocarditis por SARM refractaria a la monoterapia con glicopéptidos.
También, a diferencia de lo que sucede con trimetroprin-sulfametoxazol, se ha observado sinergia cuando se combinó con
rifampicina [23].
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7. Otros
antiestafilocócicos |
La rifampicina, a pesar de su actividad bactericida y de su buena
penetración tisular, ha de reservarse para tratamientos de combinación, ya
que en monoterapia genera con facilidad la aparición de mutantes
resistentes [16]. Su dosis habitual es de 10 mg/kg/día (máximo 900 mg. en
personas de más de 50 kg de peso), precisando
ajustarse en caso de insuficiencia renal o hepática graves. El
cotrimoxazol, con efecto bacteriostático y buena difusión por el
organismo, incluido el LCR, mantiene unos buenos niveles de sensibilidad
frente a SARM [16]. El uso en combinación, siempre que la cepa sea
sensible, es una buena alternativa para el tratamiento de infecciones
graves (no endocarditis) por este microorganismo. La dosis a emplear es de
5mg/kg/12h de trimetoprim, necesitando modificarse en presencia de
disfunción renal o hepática.
Finalmente, otros fármacos que actualmente están en
investigación, aparte de los ya mencionados anteriormente, son:
lipopéptidos (daptomicina), glicopéptidos (oritavancina y dalbavancina),
derivados de la minociclina (tigecyclina) y nuevas quinolonas [15].
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8. Propuestas
de tratamiento de la infección grave por SARM |
De acuerdo con todo lo expuesto, hay que
continuar destacando que los glicopéptidos siguen siendo, en general, los
fármacos de primera elección en este grupo de infecciones. Sin embargo,
las tasas de respuesta irregulares obtenidas con estos antibióticos y la
aparición de nuevos fármacos antiestafilocócicos, recomiendan hacer las
siguientes puntualizaciones terapéuticas:
Neumonía: vancomicina o linezolid. Valorar la
asociación del glucopéptido con cotrimoxazol o rifampicina, siempre que la
cepa sea sensible. Duración del tratamiento de 7 a 21 días, según la
evolución clínica.
Infecciones del Sistema Nervioso Central: a)
vancomicina, valorando la asociación de rifampicina o cotrimoxazol, si la
cepa es sensible a estos últimos. Considerar también la administración
intratecal o intraventricular de vancomicina en los casos con mala
evolución [25]; b) linezolid, en casos de mala evolución o de toxicidad de
la vancomicina. Duración del tratamiento de 10 a 14 días.
Endocarditis sobre válvula nativa: vancomicina
(4 a 6 semanas), asociada a gentamicina (la primera semana).
Endocarditis sobre
válvula protésica: vancomicina asociada a rifampicina (6 a 8 semanas)
y gentamicina (2 semanas).
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M. Mourelo Fariña y L. Álvarez Rocha
Complexo Hospitalario Juan Canalejo, A Coruña
©REMI,
http://remi.uninet.edu. Agosto 2004.
Palabras clave:
Staphylococcus aureus resistente a meticilina, Control de infecciones,
Resistencia a antibióticos,
Cuidados Intensivos.
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Comentario:
He leído el capítulo: "Tratamiento antibiótico de la infección grave por Staphylococcus aureus
resistente a meticilina" (SARM), escrito por los doctores M.
Mourelo y L. Álvarez Rocha. En la introducción hacen referencia a los
datos del estudio ENVIN relacionados con el SARM. Los datos que presentan
como incidencia de SARM sobre el global de infecciones nosocomiales
corresponden en realidad a los porcentajes de SARM respecto al total de
S. aureus identificados en las infecciones controladas en el ENVIN.
Por otro lado no aporta ninguna referencia que apoye su afirmación, a
pesar de que dichos resultados han sido publicados en el libro "Grupo de
Trabajo de Enfermedades Infecciosas de la SEMICYUC. Estudio Nacional de
Vigilancia de Infeccion Nosocomial en UCI (ENVIN-UCI)". Jarpyo Editores
SA, Madrid, 2002, pág 113-127. Atendiendo a su redacción, el porcentaje de
SARM respecto al total de microorganismos identificados en infecciones
adquiridas en UCI oscila en torno al 4%.
Por otro lado, no he encontrado ninguna referencia a un
nuevo y reciente problema detectado en torno al SARM, como es el llamado
Panton-Valentine leukocidin SARM, que aunque no es problema en nuestro
país ya se han identificado varias cepas en Europa: [Emerg Infect Dis
2003; 9: 978-984], [Euro Surveill 2004; 9: 16-18], [Curr Opin Infect Dis
2003; 16: 103-124], [Lancet 2002; 359: 753-759], [Eurosurveillance 2004;
9: 52], y es un fenómeno desconocido para la mayoría de los clínicos.
Francisco Álvarez Lerma
Hospital del Mar, Universidad Autónoma de Barcelona
©REMI,
http://remi.uninet.edu. Agosto 2004. Envía tu comentario para su
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