Los pacientes sépticos tienen un alto riesgo de desarrollar insuficiencia respiratoria, se estima que aproximadamente el 50% de los pacientes con sepsis grave desarrolla síndrome de distrés respiratorio agudo (SDRA) en algún momento de su evolución [1]. Ésto, junto con otros factores, justifica que un alto porcentaje de estos pacientes necesite intubación endotraqueal y ventilación mecánica. Así, por ejemplo, el 75% de los pacientes con sepsis grave incluidos en el estudio PROWESS, necesitaban ventilación mecánica [2]. En la mayoría de los pacientes sometidos a ventilación mecánica es necesaria la administración de sedantes y analgésicos. Los sedantes son necesarios para tratar la ansiedad que genera la situación de enfermedad grave, para mitigar la sensación de disnea que la ventilación mecánica pueda producir y para controlar la agitación que en ocasiones aparece durante la evolución de un paciente séptico. Los analgésicos son necesarios para tratar el dolor de los pacientes que han sido sometidos a intervenciones quirúrgicas, o para tratar el dolor que produce su propia enfermedad, la inmovilidad y el causado por las técnicas necesarias para su tratamiento. La combinación de sedantes y analgésicos, por sus efectos hipnóticos, depresores de la respiración y del reflejo tusígeno, permiten que el paciente se adapte a la ventilación mecánica [3]. Por tanto, estos fármacos son fundamentales en el confort, cuidado y seguridad de los pacientes críticos. Sin embargo, también este tratamiento farmacológico puede provocar efectos perjudiciales. Recientes estudios recuerdan la trascendencia que supone la calidad de la sedoanalgesia que ofrecemos a los pacientes críticos, y la trascendencia de la correcta selección de los fármacos, de sus dosis, de la monitorización de sus efectos y por tanto de la existencia de protocolos de administración. El empleo inadecuado de los sedantes y de los analgésicos puede influir negativamente en la prolongación de la ventilación mecánica, en la morbilidad, en la mortalidad, en la estancia en UCI, y en la estancia hospitalaria de los pacientes críticos ventilados mecánicamente.

Disponemos de diferentes fármacos, unos poseen sólo efectos sedantes, otros efectos analgésicos y por último un grupo reducido de fármacos que combinan ambos efectos.

1.1 Fármacos sedantes

En España se encuentran comercializadas en formulación parenteral el midazolam, el diacepam, el flunitracepam, el clonacepam y el cloracepato. Todas ellas comparten efectos ansiolíticos, sedantes, hipnóticos, anticonvulsionantes y de relajación muscular [4]. El midazolam, por sus características químicas y farmacocinéticas, es la benzodiacepina de elección para su empleo en la sedación continua de pacientes críticos ventilados. Dispone de una estructura química que a pH ácido (inferior a 4)  le confiere hidrosolubilidad y por tanto facilita su administración intravenosa y por otra parte, a pH fisiológico, se convierte en liposoluble con lo que se consiguen sus efectos a nivel del sistema nervioso central. Su semivida, tras una administración aislada, oscila entre 1-4 horas, pero cuando se administra en infusión continua, su semivida puede alargarse de forma impredecible, sobretodo en pacientes obesos, hipoalbuminémicos, y en los pacientes sépticos con APACHE elevado [5]. Se metaboliza a nivel hepático en el sistema P450 3A4, por lo que su metabolismo puede verse alterado por la existencia de disfunción hepática, así como ser interferido por otros fármacos que se metabolizan al mismo nivel, como los macrólidos o los azoles. Por el contrario, los fármacos que aumentan la capacidad metabólica de este sistema enzimático, como la fenitoína o la rifampicina, pueden acelerar su metabolismo. Los metabolitos, tanto los procedentes de su oxidación, como los procedentes de su posterior conjugación, son activos y se pueden acumular en situaciones de insuficiencia renal [6].

Cuando se administra de forma rápida puede reducir las resistencias vasculares sistémicas (RVS) y por tanto producir alteraciones hemodinámicas. Sin embargo su administración IV continua produce pocos efectos hemodinámicos.

No existe acuerdo en cuanto a la dosis recomendada de midazolam en infusión continua, probablemente la dosis debe oscilar, según necesidades, entre 0,05 a 0,23 mg/kg/h. Como regla general se administrará una dosis inicial en bolus, para conseguir los objetivos de sedación, y se iniciará una infusión horaria a la misma dosis que la que fue necesaria para la inducción. Cuando se requiera subir la dosis de infusión es necesario administrar primero una dosis aislada, ya que la elevación lineal, sin bolus, va a provocar la acumulación del fármaco sin conseguir la respuesta deseada hasta horas después [7]. Si se ha administrado durante varios días, la infusión de midazolam ha de descenderse progresivamente para impedir la aparición de cuadros de deprivación [8].

Tampoco existe en la literatura la definición de fallo al midazolam, pero es preciso recordar que el uso de altas dosis puede provocar el que hemos denominado “Síndrome de infusión del midazolam” consistente en: retraso en el despertar, prolongación innecesaria del tiempo de ventilación mecánica con su correspondiente morbi-mortalidad asociada o cuadros de privación horas o días después de cesar en su administración [9]. Probablemente no se debería superar la dosis anteriormente expuesta (0,23 mg/kg/h), y en aquellos pacientes en los que no es posible conseguir los objetivos de sedación con esta máxima dosis, ya sea por inefectividad inicial o aparición de tolerancia, debería cambiarse la estrategia de sedoanalgesia o asociarle otro sedante [10].

1.1.2. Propofol

Es un agente anestésico intravenoso perteneciente a la familia de los alquilfenoles. Para su administración intravenosa se requiere su emulsión en una solución lipídica, existiendo actualmente propofol comercializado en diferentes lípidos (MCT-LCT o LCT) y a diferentes concentraciones, 1 y 2%. Este solvente puede favorecer la contaminación externa y el sobrecrecimiento bacteriano; así, se ha descrito la transmisión de infecciones por un inadecuado manejo, no aséptico, de los envases. Por tal motivo, se recomienda el cambio de los envases y de los sistemas de infusión cada 12 horas. También, para evitar esta potencial contaminación, se han comercializado diferentes preparaciones de propofol que contienen productos antibacterianos como el EDTA o los bisulfitos. La adición de EDTA no produce alteraciones de la homeostasis de los diferentes iones (calcio, magnesio etc.), aunque puede producir mayor eliminación urinaria de hierro y zinc.

La principal característica del propofol es la rapidez de acción y la rápida desaparición de sus efectos una vez suspendida su administración. Tras una dosis aislada su semivida oscila entre 30 y 60 minutos, sin embargo su semivida de eliminación se alarga en casos de infusiones prolongadas, pero en concentraciones plasmáticas que no parecen influir en la recuperación del nivel de conciencia. La existencia de insuficiencia renal o hepática no afecta este perfil farmacocinético. El propofol se une en un 98% a las proteínas plasmáticas y se metaboliza en el hígado por vía conjugativa a metabolitos inactivos [11]. La eliminación de metabolitos por orina en un pH básico puede teñir la orina de color verdoso.

El efecto adverso más importante del propofol es la depresión cardiovascular. Posee efectos vasodilatadores y puede producir efectos depresores de la contractilidad cardiaca y efecto cronotropo negativo. Estos efectos son mas manifiestos en pacientes con depleción del volumen intravascular, y en pacientes ya hemodinámicamente inestables por vasodilatación o depresión miocárdica. Hay que tener en cuenta que estos factores hemodinámicos son muy comunes en el paciente séptico, por lo que el propofol no es el fármaco mas adecuado para su administración IV continua en aquellos pacientes en shock séptico dependientes de altas dosis de catecolaminas.

La dosis recomendada de infusión oscila entre 1-5 mg/kg/h. Si se requiere un efecto inmediato es precisa la administración de un bolus inicial de entre 0,5-1 mg/kg administrado lentamente, a una velocidad no superior a 1mg/seg., para evitar hipotensiones indeseables.

La dosis máxima recomendada es de 5 mg/kg/h. Si no se consiguen los objetivos de sedación con esta máxima dosis se debe sustituir o asociar con otro sedante. El uso de altas dosis y por periodos superiores a 6-12 horas se ha asociado al llamado “Síndrome de infusión del propofol”, consistente en un cuadro de shock cardiogénico (disminución de la contracción miocárdica y trastornos de la conducción) junto con alteraciones metabólicas (acidosis láctica, hipertrigliceridemia) y/o rabdomiolisis [12]. Otra razón para considerar el fallo terapéutico al propofol es la presencia de hipertrigliceridemia. Cuando se administra este fármaco se debe valorar la cantidad de lípidos administrados por su vehículo de emulsión y ajustar por tanto los aportes nutricionales. Durante la administración de propofol se recomienda la monitorización rutinaria de los triglicéridos plasmáticos, al menos 2 veces por semana. Esta recomendación pasa a ser una exigencia en los pacientes sépticos donde son frecuentes las alteraciones del metabolismo lipídico [13].

1.1.3. Etomidate

Es uno de los inductores anestésicos intravenosos que produce menos alteraciones hemodinámicas, ya que induce mínimos efectos en la contractilidad cardiaca y en las RVS. Por tanto, es uno de los inductores de elección para la intubación urgente de los pacientes críticos. Durante la inducción anestésica puede producirse trismus, por lo que se recomienda su uso asociado a un bloqueante neuromuscular. El efecto adverso más relevante es la inhibición reversible de la enzima  betahidroxilasa, necesaria para la trasformación del 11-deoxicortisol al cortisol. Por tal motivo, no se recomienda su administración repetida o en infusión continua. Tras una dosis aislada  este efecto inhibidor puede mantenerse entre 6 y 24 horas. Este factor debe tenerse en cuenta cuando se requiera la intubación de un paciente séptico, ya que puede interferir con la determinación posterior del cortisol o con la prueba de estimulación con ACTH. Por tal motivo, en aquellos pacientes donde esté prevista la realización de estas pruebas no debería emplearse el etomidate o diferir la determinación en al menos 12 horas después de su administración [14].

La dosis recomendada para la inducción anestésica durante la intubación es de 0,15-0,30 mg/Kg.

1.2 Fármacos analgésicos

Se incluyen en este grupo los AINES, el paracetamol y los opiáceos. Los AINES no se recomiendan en el paciente crítico séptico debido a sus potenciales efectos secundarios en la mucosa gástrica, función renal y plaquetas. El paracetamol quedaría limitado a aquellos pacientes con dolor leve o moderado, excluyendo aquellos pacientes que tengan alteración de la función hepática. Los opiáceos son los fármacos de elección para su uso combinado con sedantes en los pacientes sépticos en ventilación mecánica [15].

1.2.1. Morfina

Es uno de los opiáceos agonistas de menor liposolubilidad, lo que explica el retraso en alcanzar su máximo efecto en el SNC, 15 minutos, y su duración mayor, 3-6 horas después de una dosis. Se metaboliza en el hígado por vía de la glucuronidación a dos metabolitos activos que se acumulan en caso de insuficiencia renal. Uno de ellos, la morfina-3-glucurónido, puede tener efectos antiálgicos y el otro, morfina-6-glucurónido, puede acumularse y provocar efectos prolongados e impredecibles en pacientes con insuficiencia renal. Cuando se administra de forma intravenosa puede provocar hipotensión arterial al producir venodilatación y liberación de histamina. Puede administrarse tanto en dosis pautadas IV de 3-5 mg cada 4-6 horas o en infusión continua entre 1-5 mg/hora.

1.2.2. Fentanilo

Es 60 a 100 veces más potente que la morfina. Posee mayor liposolubilidad, lo que explica su rápido efecto, entre el 1º y 3º minuto, y su corta duración debida a su rápida redistribución. Sin embargo, cuando se administra de forma prolongada, puede acumularse en el tejido graso y por tanto modificarse su perfil farmacocinético a un opiáceo de mayor semivida que la morfina. Se metaboliza en el hígado, por lo que puede acumularse en pacientes con disfunción hepática. No tiene metabolitos activos. No libera histamina, proporcionado mayor estabilidad hemodinámica que la morfina. La dosis de infusión recomendada oscila entre 30-100 µg/h, y la dosis aislada entre 50-100 µg.

1.2.3. Alfentanilo

Es 10 veces más potente que la morfina y como el fentanilo también se caracteriza por su rápido efecto y corta vida media. Tiene menor volumen de distribución que el fentanilo, por lo que se acumula menos. Sin embargo al tener metabolismo hepático oxidativo, frecuentemente alterado en pacientes sépticos, puede acumularse y perder por tanto su teórica semivida corta. Por estas razones y por su mayor coste económico, su uso no se recomienda en este tipo de pacientes.

1.2.4. Meperidina

Aunque es un opiáceo muy usado en el control del dolor postoperatorio, ni sus perfiles farmacocinético y farmacodinámico, ni su perfil de seguridad justifican su uso en el paciente crítico ventilado. Se metaboliza a nivel hepático a metabolitos activos y potencialmente neurotóxicos que se acumulan en pacientes con insuficiencia renal. Es uno de los opiáceos, que usado por vía intravenosa, produce más alteraciones hemodinámicas, ya que libera histamina y produce vasodilatación y depresión de la contractilidad miocárdica. Su teórica ventaja, con relación a otros opiáceos, de no afectar el esfínter de Oddi, nunca se ha demostrado. La única justificación para mantener meperidina en la Unidad de Cuidados Intensivos es para el tratamiento y control de la tiritona postoperatoria o incluso en la tiritona relacionada con la sepsis. En estos casos la dosis a emplear es de 20-30 mg por vía  intravenosa.

1.3 Fármacos analgésicos y sedantes

1.3.1. Remifentanilo

Es un derivado del fentanilo con el que comparte su misma potencia. Su estructura química incluye un enlace éster, por lo que es metabolizado por esterasas plasmáticas inespecíficas y por tanto caracteriza su novedoso perfil farmacocinético y farmacodinámico. Su efecto máximo se consigue en menos de tres minutos y su efecto desaparece en pocos minutos, independientemente de la duración de su infusión y de la existencia de disfunción hepática y/o renal. Uno de sus metabolitos es activo, pero a una actividad 1/4.600, por lo que sus implicaciones clínicas son casi irrelevantes, incluso en situaciones de insuficiencia renal donde este metabolito puede acumularse [16].

Este perfil permite su uso a dosis altas con lo que a sus efectos analgésicos se unen los efectos sedantes, sin el riesgo de acumulación. Sólo un 30% de los pacientes suelen requerir otro sedante a dosis bajas para conseguir los objetivos de sedo-analgesia [17].

La dosis recomendada oscila entre 0,5 y 6 µg/kg/h como analgésico y de 6-12 µg/kg/h como pauta de sedoanalgesia.

1.3.2. Ketamina

Es un derivado de la fenciclidina que produce anestesia disociativa. Tiene efectos analgésicos, incluso a dosis menor que la dosis sedante. Se metaboliza en el hígado por vía oxidativa a metabolitos inactivos. Su semivida es de 2 a 3 horas, que puede prolongarse cuando se administra en infusión continua o en situaciones de insuficiencia hepática.

A diferencia del resto de sedantes, produce la activación del sistema simpático, aumentando por tanto la frecuencia cardiaca, las RVS y produciendo broncodilatación. Aunque tiene un efecto inotrópico negativo, la estimulación simpática contrarresta este efecto deletéreo, salvo en aquellos pacientes que se encuentran en situación de shock cardiogénico refractario a catecolaminas.

Existen estudios que demuestran la utilidad de ketamina en infusión continua, combinada con benzodiacepinas, para la sedoanalgesia en pacientes críticos hemodinamicamente inestables, consiguiéndose una buena calidad de sedoanalgesia y una reducción de la dosis de catecolaminas. Sin embargo, la mayor utilidad de la ketamina en el paciente crítico séptico es como inductor anestésico para la secuencia de intubación urgente, como una alternativa al etomidate [14]. También es útil como analgésico para procedimientos puntuales. La dosis habitual es 0,5-0,7 mg/kg buscando un efecto  analgésico, 1-1,5 mg/kg como inductor anestésico y 0,7-3 mg/kg/h para su infusión continua.

1.3.3. Alfa-2 agonistas

Son la clonidina y la dexmedetomidina. Desafortunadamente, en España  no está disponible la presentación parenteral de estos fármacos. Entre sus múltiples utilidades destacan su empleo para el control de la tolerancia y privación a otros sedantes [18]. Estos fenómenos son relativamente frecuentes en pacientes con necesidades de sedoanalgesia mayores de 5 días. En estos casos el uso de clonidina oral podría ser de utilidad. No se recomienda su uso en pacientes con necesidad de catecolaminas y con bradicardia o bloqueos AV. Otros efectos secundarios adversos son la disminución del peristaltismo intestinal y la sequedad de boca. La dosis de clonidina oral para la tolerancia o privación es de 300 µg/4-6 horas.

Los sedantes, como muchos fármacos, pueden producir efectos en el sistema inmune y por tanto influir en la respuesta del individuo ante una infección. In vitro, se han demostrado efectos en la respuesta de los linfocitos, en la función de los neutrófilos, y en la producción de citoquinas y radicales libres. En un estudio experimental sobre ratas endotoxémicas la administración precoz de propofol redujo la producción de citoquinas proinflamatorias (TNF, IL-6, IL-10) y disminuyó la mortalidad de las ratas tratadas [19]. También se ha sugerido que el propofol puede inhibir selectivamente la iNOS y por tanto tener una particular utilidad en los pacientes sépticos [20]. Otros estudios experimentales han sugerido que los bacteriostáticos añadidos al propofol también pueden influir. El EDTA podría beneficiar por sus efectos quelantes del hierro, y sin embargo los bisulfitos añadidos al propofol podrían aumentar la peroxidación lipídica y aumentar la producción de radicales libres [21].

Por todo esto, y hasta que no aparezcan estudios clínicos más concluyentes, la selección de la pauta de sedoanalgesia en el paciente séptico se ha de basar en criterios diferentes a los de sus potenciales efectos terapéuticos. No existe el fármaco ideal para todos los pacientes y para todas las circunstancias [23]. El grado de profundidad de la sedación y el tipo o combinación de fármacos debe ser individualizado y reevaluado periódicamente dependiendo de la indicación de la sedoanalgesia, de la situación clínica del paciente, de la presencia o no de fallo multiorgánico, de los potenciales efectos secundarios y de la respuesta observada en el paciente. La pauta de sedoanalgesia debe ser diferente en  paciente séptico, sin otra patología, que ha sido sometido a una cirugía de la causa de su sepsis y que sea prevista una rápida extubación, a la de un paciente séptico con fallo renal, o a la de un paciente en situación de shock, con SDRA y con necesidad por tanto de sedoanalgesia prolongada y probablemente en grados profundos.

Debe existir un protocolo de administración inicial que pueda modificarse de acuerdo a la evolución del paciente. Este protocolo de selección debería estar basado en dos principios básicos: confort y seguridad del paciente, y que la estrategia usada no limite posteriormente el inicio de las desconexiones o la extubación de los pacientes [9]. En las Tablas I y II se sugiere un protocolo de selección de fármacos: