El estudio de Arroliga y col. recientemente publicado en Chest [1] y comentado en REMI [2] presenta los datos referentes al uso de sedantes y bloqueantes neuromusculares (BNM) en pacientes que reciben ventilación mecánica procedentes de un gran estudio multicéntrico observacional realizado en marzo de 1998, que incluyó más de 5.000 pacientes en 361 UCI de 20 países. Se trata de un subestudio del estudio principal [3], que tenía como objetivo describir el uso contemporáneo de la ventilación mecánica y su relación con la mortalidad en UCI, en una amplia muestra procedente de distintas áreas geográficas.

El principal propósito del estudio es descriptivo, presentando datos acerca de la frecuencia y los patrones de utilización de los fármacos estudiados, aunque también pretende clarificar mediante análisis multivariante los factores que influyen en su uso, así como la relación que sedantes y BNM pueden tener con distintos desenlaces clínicos a corto plazo: duración de la ventilación mecánica y del destete, estancia en UCI y mortalidad en UCI.

Los estudios observacionales permiten describir y cuantificar las relaciones existentes entre distintas variables, pero pocas veces permiten concluir de forma inequívoca sobre la posible relación de causalidad entre ellas. De un estudio observacional bien diseñado se pueden extraer a menudo diversas hipótesis, que deben ser después comprobadas mediante la realización de nuevos estudios confirmatorios con un diseño adecuado (como los ensayos clínicos o nuevos estudios de cohortes focalizados en una hipótesis concreta). La plausibilidad de las asociaciones encontradas entre distintas variables en los estudios observacionales depende en gran medida de la coherencia del razonamiento seguido, la metodología y las herramientas de análisis empleadas para su obtención.

En este editorial se realiza una lectura crítica del estudio, señalando las que a mi juicio son sus principales limitaciones. Centraré la crítica en los siguientes apartados:

1. Diseño del estudio
2. Elección de los desenlaces a medir
3. Generalizabilidad de los resultados
4. Retraso de publicación
5. Uso de la regresión logística
6. Reflexión: papel de Internet en la investigación científica

1.- Diseño del estudio

El diseño de un estudio de investigación se debe adecuar a los objetivos del mismo; el número de sujetos a incluir, las variables recogidas y el análisis estadístico empleado dependen de qué es lo que pretendemos investigar. El resultado de un análisis multivariante depende decisivamente de qué variables se incluyen y de los criterios seguidos para la selección de las variables “candidatas” a formar parte del modelo final; la no inclusión de variables potencialmente relevantes dará como resultado un modelo estadístico erróneo, con estimaciones incorrectas [4]. El presente estudio fue diseñado para describir el uso de la ventilación mecánica y su relación con la mortalidad en UCI [3], y no fue específicamente diseñado para estudiar el uso de sedantes y BNM [1]. Los autores reconocen que ésta es la principal limitación de su estudio, y la razón por la que no se recogieron datos relevantes, como las indicaciones de los fármacos empleados, el uso de protocolos de sedación, los fármacos concretos utilizados, las dosis y el modo de administración (intermitente o continuo), o si se monitorizó el grado de sedación y de bloqueo. Sin todos estos datos el estudio no solo resulta poco informativo, sino que puede llevar a conclusiones erróneas, al ignorar variables potencialmente importantes: no parece lógico estudiar los factores que influyen en el uso de los fármacos sedantes sin recoger con qué indicación se emplearon, o estudiar la relación de los BNM con la mortalidad sin tener en cuenta cuál fue su indicación, si existían o no protocolos de administración, qué fármacos se empleaban, a qué dosis y cómo se administraban, o si se monitorizaba o no el grado de bloqueo obtenido.

La no inclusión de variables importantes en un modelo multivariante produce un sesgo en la estimación de los coeficientes (a partir de los cuales se obtiene la odds ratio, OR), lo que impide confiar en el grado de asociación encontrado entre las variables predictoras y el desenlace evaluado. La no inclusión de variables importantes puede además hacer aparecer como “independientes” a variables que no lo serían de haberse controlado sus variables de confusión, o, por el contrario, ocultar la significación estadística de variables que sí tienen un efecto independiente sobre los resultados evaluados [5].

Realizar subestudios paralelos al estudio principal es una práctica legítima, incluso obligada cuando se tiene la oportunidad de recoger una gran cantidad de datos de forma prospectiva, pero el diseño de dichos subestudios debe realizarse con el mismo nivel de exigencia metodológica que el estudio principal.

2.- Elección de los desenlaces a medir

La elección de la mortalidad en UCI como desenlace no es la más adecuada, ya que se trata solo un resultado intermedio sujeto a un sesgo considerable: los enfermos que son dados de alta con vida de UCI pueden fallecer posteriormente de la misma enfermedad que motivó su ingreso, o de otra distinta, o pueden sobrevivir con graves secuelas duraderas; en ocasiones los pacientes salen de UCI con el objetivo de limitar el esfuerzo terapéutico, falleciendo poco después. Por esta razón se considera más ilustrativo presentar los datos referentes a la mortalidad hospitalaria, desenlace clínico más relevante y menos dependiente de factores “extraños”. La diferencia entre la mortalidad en UCI y la mortalidad hospitalaria varía mucho de unos centros a otros, entre un 5 y un 20% [6-9], y ha sido denominada “mortalidad oculta” [10], que ya ha sido discutida previamente en REMI [11]. La mortalidad oculta tras el alta de UCI en los enfermos que han recibido ventilación mecánica ha sido estudiada recientemente en nuestro medio por Gordo y col. [12], que encontraron que el 19% de los pacientes que recibieron ventilación mecánica y fueron dados de alta de UCI fallecieron en el hospital, siendo los principales factores predictores de mortalidad tras el alta de UCI la gravedad inicial (APACHE-2), la edad, el coma o el paro cardiaco como motivo de la ventilación mecánica, la ventilación mecánica prolongada y la realización de traqueostomía.

En el estudio de Arroliga y col. no se recogieron datos acerca de la mortalidad hospitalaria, por lo que no se puede valorar la influencia del uso de sedantes y BNM sobre este desenlace. Si la mortalidad hospitalaria tras el alta de UCI de los pacientes incluidos en su estudio fuera similar a la descrita por otros autores, la estimación de los factores de riesgo de mortalidad en UCI del presente estudio no puede extrapolarse a la mortalidad hospitalaria.

3.- Ventajas e inconvenientes de los grandes estudios multicéntricos

A diferencia de los estudios realizados en un solo centro o área geográfica, que se ven influidos en mayor medida por las peculiaridades locales, los estudios multicéntricos se consideran más representativos, y sus resultados más generalizables. Sin embargo, puede ocurrir que los resultados globales no representen los de ningún subgrupo particular, con lo que dejarían de tener sentido práctico si no se profundiza más en el análisis de los datos; por este motivo se debería realizar siempre un análisis de la heterogeneidad de los datos obtenidos en función de las áreas geográficas o de otras características distintivas; esto se puede realizar mediante un análisis estratificado o, mejor aún, incluyendo en el análisis multivariante los correspondientes términos de interacción [13], o llevando a cabo un análisis de propensión.

No se trata solo de una formalidad estadística, sino que puede tener una gran importancia práctica; por ejemplo, puede ocurrir que la asociación entre los BNM y la mortalidad desaparezca si se cuantifica la propensión al uso de BNM en función de otras características clínicas, o que dicha asociación solo se encuentre en las áreas geográficas en que el uso de BNM es más frecuente, lo que indicaría que los BNM son peligrosos en los casos en que su indicación es más dudosa, o incluso que los BNM aumenten la mortalidad en los pacientes menos graves y la reduzcan en los más graves; todas ellas son hipótesis plausibles que podrían haberse estudiado a fin de aportar datos más reveladores. Los grandes estudios multicéntricos como el presente tienen habitualmente la suficiente potencia estadística para evaluar estas hipótesis, incluyendo un mayor número de variables y sus términos de interacción.

4.- Retraso de publicación

Los datos presentados se recogieron en el mes de marzo de 1998, y el informe se publica en agosto de 2005; en más de siete años es muy posible que algunas de las pautas de sedación y BNM descritas puedan haber cambiado, con lo que pierde fuerza el principal propósito del artículo, que fue descriptivo. Desde el año 1998 hasta la actualidad se han introducido en la clínica nuevos fármacos (remifentanilo, desmedetomidina, cisatracurio) e instrumentos de medición (BIS), se han publicado estudios relevantes [14-16] y se han publicado guías de práctica clínica [17, 18], que seguramente han modificado el modo en que sedamos y paralizamos a nuestros enfermos; de este modo, un artículo amplio e informativo puede perder vigencia y actualidad si sufre un retraso en su publicación de varios años.

5.- Uso de la regresión logística

Quizá el aspecto formalmente más descuidado del estudio de Arroliga y col. es la ausencia total de información sobre la metodología empleada en el análisis de la relación entre el uso de sedantes y BNM con los desenlaces clínicos evaluados. Únicamente se informa de que se realizó mediante regresión logística y del grado de asociación encontrado entre los fármacos y los desenlaces; en lo que respecta a la mortalidad en UCI: “… Los pacientes sedados tuvieron una mayor mortalidad (33% frente a 26,5%); sin embargo, el uso de sedantes no se asoció de manera independiente con la mortalidad (OR 0,89; IC 95%: 0,75-1,05; p = 0,17)”, y “la mortalidad de los pacientes que recibieron BNM fue 50% (IC 95%: 46-55%), y el uso se relacionó de manera independiente con la mortalidad en UCI (OR 1,39; IC 95%: 1,08-1,79; p < 0,001)”, sin hacerse mención siquiera a las variables que se incluyeron en el análisis, de las que los fármacos sedantes y BNM son presuntamente independientes. Esta ausencia de información es tanto más llamativa cuanto que los autores consideran que estos son los hallazgos más importantes de su estudio, sin que el lector pueda conocer ningún detalle del proceso seguido para llegar a tales conclusiones.

El análisis multivariante en general, y la regresión logística en particular, son herramientas muy útiles para la investigación clínica que se han popularizado en los últimos 10 años, como consecuencia de la disponibilidad de potentes ordenadores y de espléndidos paquetes estadísticos, capaces de realizar millones de cálculos precisos en cuestión de segundos. Sin embargo, se ha comprobado que estas técnicas se emplean y se publican la mayoría de las veces de manera inadecuada, incumpliendo las recomendaciones realizadas por expertos [19-21]. En el campo de la Medicina Intensiva, se publicó recientemente un análisis (precisamente en la revista Chest) [22], señalando los principales aspectos a mejorar. En la tabla I se recogen los elementos considerados de obligada inclusión en todo análisis de regresión logística, que serán desarrollados en una próxima revisión en REMI. En el estudio de Arroliga y col. no se aporta ninguna información sobre el proceso de construcción del modelo (A), ni se describe adecuadamente el modelo final (B), ni se lleva a cabo la valoración del mismo (C).

6.- Reflexión: papel de Internet en la investigación científica