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Revista Electrónica de Medicina Intensiva
Artículo nº A47. Vol 6 nº 6, junio 2006.

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Autores: Jose María Tenías Burillo y Vicente Ruiz García


Tratamiento antifibrinolítico en la cirugía de revascularización coronaria: riesgos de la aprotinina
[Versión para imprimir]

Primera parte: [Resultados] [Limitaciones] [Otras evidencias]
Segunda parte: [Reflexión sobre el papel de los estudios de cohortes para evaluar la seguridad de los fármacos después de su comercialización]

Artículos REMI relacionados: Palencia E. Riesgos del uso de aprotinina en cirugía cardiaca. [REMI 2006; 6 (2): 956] Echebarría J. Sobre el uso de aprotinina en cirugía cardiaca. [REMI 2006; 6 (5): A46] [Comentario Lincoln de la Parte]. Martín JA. Utilidad de la aprotinina en pacientes reoperados de cirugía cardiaca bajo circulación extracorpórea. [REMI 2006; 6 (6): A047C].

En un estudio de cohortes prospectivo, Mangano y colaboradores [1] analizan el pronóstico postoperatorio de  pacientes sometidos a cirugía de revascularización coronaria relacionándolo con la terapia antifibrinolítica recibida. Los pacientes se reclutaron en 69 centros, recogiendo una fracción 1/50 de los casos esperados durante un año. El número esperado de casos por centro fue de 100 y el periodo de reclutamiento se extendió entre noviembre de 1996 y junio de 2001, seleccionando un total de 4.374 pacientes. La asignación a un grupo de tratamiento antifibrinolítico o a no recibir tratamiento antifibrinolítico alguno no fue controlada por el investigador (de ahí la naturaleza de observacional).

Se trata de pacientes de más de 18 años en lista de espera para cirugía de revascularización coronaria (la cirugía fue considerada primaria si era electiva, suponía solamente revascularización coronaria o angioplastia, y sin historia de cirugía cardiaca o vascular previa; se consideró compleja en caso contrario).

Se compararon 4 grupos: Tres de tratamiento y un grupo control. Se usaron dos agentes antifibrinolíticos análogos de la lisina: ácido aminocaproico y ácido tranexámico, y un inhibidor de la serin-proteasa: aprotinina) y un grupo de control sin tratamiento. Los contrastes se realizaron comparando cada uno de los grupos de tratamiento con el grupo control.

Se seleccionaron como indicadores clínicos primarios de resultado aquellos efectos adversos relacionados con la actividad “protrombótica” de estos fármacos y que ocurrieron durante la hospitalización: eventos cardiovasculares (infarto agudo de miocardio o insuficiencia cardiaca), cerebrovasculares (ictus, encefalopatía o coma) o renales (disfunción o fallo renal). Además, midieron como indicador de eficacia la reducción en las pérdidas sanguíneas en las 24 horas postcirugía. Se utilizaron definiciones operativas en la identificación de cada tipo de evento de interés.

Se incluyeron en el estudio  3.000 pacientes, repartidos de forma desigual: a 1.295 se les administró aprotinina,  833 ácido aminocaproico y  822 ácido tranexámico. El grupo de control lo conformaron 1374 pacientes a los que no se administró tratamiento antifibrinolítico alguno.

Al tratarse de un estudio observacional, sin asignación aleatoria a los grupos de comparación, no estaba garantizada la igualdad en la distribución de factores pronósticos entre los grupos. Por ello fue necesario controlar en el análisis estas desigualdades. En primer lugar, los autores se plantearon recoger para cada paciente todos aquellos factores pronósticos y aquellos relacionados con la decisión de asignar a un tratamiento u otro: en total se llegaron a recabar 7.500 variables por paciente (imaginamos que muchas de ellas serían la misma variable medida en diferentes tiempos). Con esta información ajustaron las diferencias entre grupos por el resto de factores pronósticos mediante modelos multivariantes (regresión logística). Para aminorar el sesgo de selección que supone una asignación no aleatoria a los grupos de estudio, los autores construyeron una puntuación que recogía la probabilidad de haber sido asignado a una determinada terapia antifrinolítica. Con esta puntuación incorporada a los modelos multivariantes (“propensity adjustment) se consigue un mejor ajuste de los desequilibrios entre los grupos de comparación.

Además, para el grupo de la aprotinina se realizó un análisis dosis- respuesta comparando dos regímenes de dosificación (dosis bajas y altas) del fármaco.

Principales resultados

Solamente los pacientes a los que se administró aprotinina presentaron incrementos estadísticamente significativos en los eventos desfavorables no mortales.

Aunque no se detectó una interacción estadísticamente significativa entre el grupo de tratamiento y la complejidad de la cirugía los autores muestran los resultados diferenciando ambos grupos,  los sometidos a cirugía primaria y aquellos a los que se practicó cirugía compleja. Las asociaciones fueron mayores y estadísticamente significativas en el primer grupo (tabla I).

Tabla I. Asociación entre la administración de aprotinina frente a no tratamiento fibrinolítico en pacientes sometidos a cirugía primaria tras ajustar el modelo multivariante

Evento OR ajustada (IC 95%) NND (IC 95%)
Mortalidad 1,59 (0,76-3,34) 87 (23-212)
Disfunción o fallo renal 2,34 (1,27-4,31) 27 (11-128)
Evento cardiovascular 1,42 (1,09-1,86) 19 (10-84)
Evento cerebrovascular 2,15 (1,14-4,06) 31 (12-246)
Compuesto 1,49 (1,15-1,91) 14 (8-45)
Compuesto: aparición de cualquier evento desfavorable (muerte o evento renal o cardiovascular o cerebral); NND: número de pacientes que es necesario tratar para observar un evento desfavorable adicional; OR: odds ratio

La relación entre aprotinina y la incidencia de eventos desfavorables fue dosis-dependiente. La incidencia de eventos renales y del indicador compuesto se incrementó de forma significativa en el grupo de dosis baja de aprotinina respecto al control y en el grupo de alta dosis de aprotinina respecto del grupo de dosis baja.

El indicador de eficacia (pérdidas sanguíneas en las primeras 24 horas) se comportó de forma similar en los tres grupos de tratamiento. La pérdida media con el control fue de 827 mL y la diferencia media con respecto a aprotinina, ácido aminocaproico y ácido tranexámico fue respectivamente de 74 mL (IC 95% 32-115 mL), 108 mL (IC 95% 64-151 mL) y de 151 mL (IC 95% 96-205 mL)

Limitaciones del estudio

En los estudios observacionales la distribución de los pacientes entre los diferentes grupos de análisis responde a las preferencias y decisiones tomadas por los pacientes y los facultativos que los atendieron; una ventaja de este enfoque es que analiza las relaciones entre exposición y resultado clínico en un contexto de atención más realista que el de los ensayos clínicos. Como contrapartida, la comparación entre los grupos está comprometida por una posible distribución desigual de otros factores de riesgo, actuando como factores de confusión en la relación exposición-efecto. Los métodos de ajuste multivariante permiten compensar estas desigualdades, pero tienen como principal limitación que solo pueden controlar los factores de riesgo conocidos (los no conocidos o no medidos no pueden ser controlados).

En el estudio de Mangano y col. [1] la distribución por enfermedades de base es bastante similar, aunque existen discretas diferencias en enfermedad renal de base, que es uno de los factores analizados. Los autores del estudio han hecho un esfuerzo importante en recoger todas las variables relacionadas tanto con el tratamiento como con el desarrollo de los eventos desfavorables y han utilizado técnicas de análisis multivariante. También presentan los datos desagregados para eventos renales y se aprecia un aumento de ambos procesos (disfunción renal y fallo renal que precisa diálisis) con aprotinina.

El estudio se ha diseñado con un tamaño de muestra suficientemente grande para los cuatros grupos (tres de tratamiento y uno de control). De todas maneras, los autores no dan detalles acerca de las condiciones de cálculo del tamaño de muestra (hubiera sido interesante saber la magnitud de las asociaciones que esperaban encontrar y en qué estudios previos se basaban para estimarlas.

No se especifica si hubo algún tipo de enmascaramiento entre los evaluadores. Tampoco se comenta si se creó un grupo que revisara los eventos detectados para evitar “malas clasificaciones”. De todas maneras, se trata de eventos “duros” qué difícilmente habrán generado dudas en su detección y clasificación.

Otras evidencias acerca de la seguridad de la aprotinina en cirugía cardiaca

Los ensayos clínicos realizados hasta ahora han mostrado una asociación mucho menor de la aprotinina con la incidencia de disfunción renal y/o insuficiencia renal, y solamente en uno de ellos los resultados fueron estadísticamente significativos (tabla II).

Tabla II. Asociación de la utilización de aprotinina con el riesgo de desarrollar un evento renal en revisiones sistemáticas de ensayos clínicos

Estudio RR (IC 95%)
Henry DA y col. [2] 1,18 (0,17-20)
Brown JR y col. [3] 1,47 (1,12-1,94)
Sedrakyan y col. [4] 1,01 (0,55-1,83)
 

Existe una alerta de la FDA (FDA ALERT [2/2006]) de 8 de febrero de 2006 que comenta los resultados de este estudio y de otro publicado en Transfusion [5]. Este segundo estudio compara dos grupos de tratamiento antifibrinolítico (aprotinina y ácido tranexámico) emparejados mediante una puntuación de propensión para balancear las diferencias basales en diferentes factores de riesgo. La incidencia de disfunción renal fue significativamente superior en el grupo de aprotinina (24%) respecto al ácido tranexámico (17%). Estas diferencias fueron mayores en aquellos pacientes con una funcional renal preopeatoria anormal (31% aprotinina, 18% ácido tranexámico).

El ACTA (Asociación de anestesistas cardiotorácicos en cirugía cardiaca) [6] ha puesto en evidencia algunas de las limitaciones del estudio de Mangano y cols y han sido motivo de comentario en REMI [7]. Sin embargo, no compartimos las limitaciones apuntadas por esta asociación en relación a la naturaleza del estudio, el análisis estadístico utilizado y las variaciones de la práctica clínica: esas tres limitaciones son inherentes a cualquier estudio de cohortes y aceptarlas supondría negar cualquier evidencia procedente de este tipo de estudios. Existió un verdadero esfuerzo por “ajustar las diferencias”, lo que en teoría minimizaría la posibilidad de sesgos.

 Nos llama también la atención la poca diferencia en el resultado de eficacia, que aunque sea estadísticamente significativo apenas suponga 100 ml adicionales de pérdida, lo que no supone siquiera una bolsa adicional de concentrados de hematíes. En cualquier caso creemos que existen dudas suficientes acerca de la seguridad de la aprotinina en cirugía cardiaca y que se dispone de alternativas igualmente eficaces y seguras. Por tanto, y tal como apunta Mangano en la respuesta a las cartas recibidas: “¿No debiéramos posicionarnos protegiendo al paciente (primun non nocere) en lugar de proteger al fármaco?”

Reflexión sobre el papel de los estudios de cohortes para evaluar la seguridad de los fármacos después de su comercialización

¿Cuales son las razones para estas diferencias entre ensayos clínicos y estudios de cohortes?

Los ensayos clínicos están diseñados para probar la eficacia y seguridad de las terapias que se han de introducir en la práctica clínica. Normalmente la puesta en marcha de los mismos se realiza por un promotor comercial (el laboratorio productor del fármaco o una organización de investigación contratada por él), y tienen como objetivo primario comprobar la eficacia del nuevo producto. La selección de los pacientes de estudio, los cálculos del tamaño de muestra, la selección y definición de los indicadores clínicos de resultado, los periodos de seguimiento, etc. se articulan alrededor del objetivo de eficacia. Todo ello hace que sean relativamente poco adecuados para comprobar la seguridad de un fármaco antes de su autorización.

Estudios de cohortes como el de Mangano y col. [1] se diseñan invirtiendo la prioridad de los objetivos, teniendo como indicadores primarios los relacionados con la seguridad (aparición de eventos desfavorables relacionados con la actividad protrombótica de los fármacos) sin renunciar a la medición de la eficacia. El estudio se ha planteado con un tamaño de muestra suficientemente grande para los cuatros grupos y se ha realizado en un contexto realista (incluyendo las variaciones en las prácticas clínicas existentes). Estas características hacen que este tipo de estudios sean más adecuados para comprobar la seguridad de una determinada terapia. Como contrapartida, son más sensibles a la comisión de sesgos que los ensayos clínicos, tanto en el proceso de selección de los participantes, con características y pronósticos desiguales entre grupos de partida, como en el seguimiento y obtención de la información, sobre todo si no se utilizan técnicas de enmascaramiento.

¿Qué puede hacerse para poner en evidencia los verdaderos perfiles de seguridad de estas terapias?

Una primera solución sería aumentar el tamaño y número de ensayos clínicos y  resumirlos en revisiones sistemáticas de calidad: con ello solventaríamos el problema de un tamaño de muestra insuficiente pero, como hemos apuntado anteriormente,  no conseguiríamos corregir el resto de factores que conducen a una infraestimación en la incidencia de efectos adversos.

Otra solución la tendríamos en los estudios observacionales postautorización: son estudios que analizan diferentes aspectos de la eficacia y seguridad de las terapias ya autorizadas e introducidas en la práctica clínica. Sin embargo, la gran mayoría de los estudios postautorización son promovidos por los mismos laboratorios que comercializan el fármaco que se estudia y presentan una escasa calidad metodológica tanto desde el punto de vista científico como ético [8].

Finalmente, tenemos los estudios observacionales de cohortes bien diseñados y sin un promotor comercial, que como el comentado, se ha diseñado para detectar y evaluar la asociación de una terapia con posibles eventos adversos.

En definitiva, sería deseable que las mismas agencias estatales que se preocupan en legislar sobre los aspectos relacionados con la eficacia de los nuevos fármacos, introdujeran medidas legales para afianzar la seguridad de las nuevas terapias antes de su autorización definitiva. Algunas de estas medidas ya han sido sugeridas [9], como el registro prospectivo de todos los ensayos clínicos, los requerimientos legales de hacer públicamente disponibles todos los datos sobre efectos adversos detectados o la realización de revisiones sistemáticas actualizadas de los efectos adversos en ensayos publicados y no publicados. También ayudaría la introducción de una nueva filosofía, más participativa y menos sensible a los conflictos de intereses, en la forma de realizar y publicar los resultados de los ensayos clínicos en marcha [10], sin olvidar la promoción de la investigación independiente sobre la seguridad de las terapias en uso.

Enlaces:

  1. Mangano DT, Tudor IC, Dietzel C; Multicenter Study of Perioperative Ischemia Research Group; Ischemia Research and Education Foundation. The risk associated with aprotinin in cardiac surgery. N Engl J Med 2006; 354: 353-365. [Resumen] [Artículos relacionados]. Comentario en REMI: Palencia E. Riesgos del uso de aprotinina en cirugía cardiaca. [REMI 2006; 6 (2): 956]

  2. Henry DA, Moxey AJ, Carless PA, O'Connell D, McClelland B, Henderson KM, Sly K, Laupacis A, Fergusson D. Anti-fibrinolytic use for minimising perioperative allogeneic blood transfusion. Cochrane Database Syst Rev 2001; 1: CD001886. [Resumen] [Artículos relacionados]. Uso de antifibrinolíticos para reducir la necesidad de transfusión sanguínea alogénica perioperatoria (Revisión Cochrane traducida). En: La Biblioteca Cochrane Plus, 2006 Número 2. Oxford: Update Software Ltd. Disponible en: http://www.update-software.com. (Traducida de The Cochrane Library, 2006 Issue 2. Chichester, UK: John Wiley & Sons, Ltd.) [PDF 107 pág, 1,65 Mb]

  3. Brown JR, Birkmeyer NJ, O'Connor GT. Aprotinin in cardiac surgery (letters). N Engl J Med 2006; 354: 1953-1957.

  4. Sedrakyan A,Treasure T,Elefteriades JA. Effect of aprotinin on clinical outcomes in coronary artery bypass graft surgery: a systematic review and meta-analysis of randomized clinical trials. J Thorac Surg 2004; 128: 442-448. [Resumen] [Artículos relacionados]

  5. Karkouti K, Beattie WS, Dattilo KM, McCluskey SA, Ghannam M, Hamdy A, Wijeysundera DN, Fedorko L, Yau TM. A propensity score case-control comparison of aprotinin and tranexamic acid in high-transfusion-risk cardiac surgery. Transfusion 2006; 46: 327-338. [Resumen] [Artículos relacionados]

  6. Statement by the Committee of the Association of Cardiothoracic Anaesthetists on the use of aprotinin in cardiac surgery [PDF 3 pág, 12 Kb]

  7. Echebarría J. Sobre el uso de aprotinina en cirugía cardiaca. [REMI 2006; 6 (5): A46]

  8. Pérez Zafrilla B, García del Pozo J, Aguilar Ros A, de abajo FJ. Calidad de los estudios postautorización de tipo observacional registrados en España antes de su regulación. Med Clin 2006; 126: 607-610. [Resumen] [PDF 55 Kb]

  9. Dieppe PA, Ebrahim S, Martin RM, Juni P. Lessons from the withdrawal of rofecoxib. BMJ 2004; 329: 867-868. [Resumen] [Artículos relacionados] [PDF 77 Kb]

  10. Smith R, Roberts I. Patient safety requires a new way to publish clinical trials. PloS Clin Trials. 2006 1: e6. [HTML] [PDF 454 Kb]

Jose María Tenías Burillo *, Vicente Ruiz García **
* Medicina Preventiva, Hospital Lluís Alcanyís de Xátiva
** Hospitalización Domiciliaria, Hospital La Fe de Valencia
©REMI, http://remi.uninet.edu. Junio 2006.

Palabras clave: Cirugía cardiaca, Aprotinina, Tratamiento.

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última modificación: 01/07/2007