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¿Debemos abandonar el uso conjunto de clopidogrel e inhibidores de la bomba de protones?
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Introducción

La administración de clopidogrel en pacientes con síndrome coronario agudo (SCA) previene la aparición de eventos cardiovasculares adversos, pero conlleva un aumento del riesgo de hemorragias [1]. Los inhibidores de la bomba de protones (IBP) han demostrado un potente efecto protector de las hemorragias digestivas [2], por lo que se usan frecuentemente en pacientes bajo tratamiento con fármacos antiinflamatorios no esteroideos (AINE) y/o antiagregantes. De hecho, las guías de la ACC/AHA para el tratamiento del SCA sin elevación de ST [3] recomiendan su uso asociado al clopidogrel en pacientes con historia de sangrado (recomendación grado I, nivel de evidencia B) y en pacientes con intolerancia a la aspirina (recomendación grado I, nivel de evidencia A). En el mundo real, sin embargo, la utilización conjunta de clopidogrel e IBP excede con mucho estas indicaciones.

El clopidogrel es un profármaco que necesita, para ejercer su acción farmacológica, su activación mediante el sistema de citocromos P450, en especial del 2C19. Los IBP se metabolizan a través del 2C19, por lo que podrían competir con el sistema activador del clopidogrel [4,5]. En los últimos meses se han acumulado evidencias que sugieren que dicha interacción puede ser real.

En este manuscrito nos proponemos revisar la evidencia disponible para contestar a las siguientes preguntas: (1) ¿Los IBP reducen la efectividad del clopidogrel?; (2) Esta interacción (en caso de que exista) ¿es un efecto de clase de los IBP o afecta sólo a algunos fármacos?; (3) ¿Cuáles son las implicaciones prácticas de estos hallazgos?

Efecto sobre la reactividad plaquetaria

Gilard y col. en 2006 [5], estudiaron la reactividad plaquetaria mediante el test VASP en 105 pacientes consecutivos sometidos a angioplastia coronaria de alto riesgo tratados con aspirina más clopidogrel, y comprobaron que los pacientes que estaban tratados con IBP tenían unos índices de reactividad plaquetaria mayores (menor inhibición plaquetaria) que los pacientes que no tomaban IBP (61,4 frente a 49,5; p = 0,007).

El mismo grupo publicó en 2008 [6] un ensayo aleatorizado doble ciego en 124 pacientes consecutivos sometidos a revascularización coronaria con implantación de stent, todos ellos tratados con aspirina y clopidogrel. Los pacientes fueron asignados aleatoriamente a un grupo experimental que se trató con omeprazol (20 mg/día) o a un grupo control con placebo. Los valores basales del VASP fueron similares. A los 7 días de tratamiento, el grupo tratado con omeprazol presentó un índice de reactividad plaquetaria significativamente más alto que el grupo control (51,4 frente a 39,8; p <0,0001).

Asimismo Small y col. publicaron en 2008 [7] un ensayo cruzado en el que se examinaba la farmacocinética y farmacodinamia de clopidogrel y prasugrel con y sin administración de lansoprazol. Se observó que el lansoprazol tendía a reducir la actividad biológica del clopidogrel, mientras que no tenía un efecto apreciable sobre la del prasugrel. El análisis de los metabolitos del clopidogrel sugería que este cambio en la reactividad plaquetaria no era atribuible al cambio en el pH gástrico, y apoyaba la existencia de interacción entre el lansoprazol y las vías metabólicas que llevan a la transformación del clopidogrel en su metabolito activo.

Estos tres estudios sugieren fuertemente que los IBP reducen la actividad biológica de clopidogrel in vivo. Su mayor limitación radica en que cuantifican el efecto a partir de parámetros de laboratorio, cuya transcendencia clínica no está bien demostrada.

Efecto sobre desenlaces clínicos

En la Sesión Científica de la AHA de Noviembre de 2008 se presentaron 2 estudios sobre la capacidad de los IBP para modificar la efectividad del clopidogrel, medida en términos clínicos. El primero de ellos [8] era un estudio de cohortes retrospectivo basado en datos del registro MEDCO. Se seleccionaron 14.383 pacientes a los que se les había implantado un stent coronario durante el periodo 2005-2006, todos ellos tratados con clopidogrel y que mantenían un cumplimiento terapéutico en el año siguiente de al menos un 80%, y se comparó la incidencia de eventos cardiovasculares mayores (hospitalización por ictus, infarto de miocardio, angina o bypass aortocoronario) entre los que tomaban solo clopidogrel (n = 9.862) y los que tomaban clopidogrel más un IBP (n = 4.521). Se ajustó estadísticamente para edad, género y co-morbilidad. Se observó un importante aumento de la incidencia de eventos cardiovasculares mayores en el grupo que tomaba IBP. Ello ocurrió tanto en el grupo de pacientes que no habían presentado antes eventos cardiovasculares (32,5% frente a 21,2%, OR ajustada 1,79; IC 1,62-1,97) como en los que tenían historia de eventos cardiovasculares (39,8% frente a 26,2%; OR ajustada 1,86; IC 1,63-2,12).

En esa misma sesión científica se presentaron los resultados de un subestudio del estudio CREDO [9], un ensayo clínico aleatorizado en el que se había comprobado que el clopidogrel reducía la incidencia de eventos isquémicos (muerte, infarto o ictus) en candidatos a revascularización coronaria percutánea. Se comparó la incidencia de eventos en función del uso de IBP en el momento de inclusión en el estudio. En contraste con los resultados del estudio MEDCO [8], los autores comunicaron que el clopidogrel reducía la incidencia de eventos adversos al año en un grado similar en los pacientes con y sin tratamiento con IBP. Por su parte, el uso de IBP al comienzo del estudio se asoció a un aumento de eventos cardiovasculares al año, tanto en los pacientes tratados con clopidogrel como en la población global a estudio.

A partir de estos resultados, la American Heart Association (AHA), el American College of Cardiology (ACC) y el American College of Gastroenterology (ACG) redactaron una declaración conjunta [10] en la que se afirmaba que ninguno de los 2 estudios presentados en la sesión de noviembre de 2008 proporcionaba suficiente evidencia para cambiar la práctica sobre el uso conjunto de clopidogrel junto con IBP. En su nota de prensa, recomendaban a los pacientes que estaban tomando los dos fármacos que no cambiaran sus regímenes terapéuticos salvo por indicación de su médico, mientras que se recomendaba a los clínicos que reconsideraran la necesidad de comenzar o continuar el tratamiento con IBP en pacientes tratados con clopidogrel.

Esta aparente inconsistencia entre estos dos estudios requiere, sin embargo, un examen más detallado. En la tabla I, reconstruida a partir de los resultados presentados en forma de resumen, se presentan los desenlaces clínicos a los 28 días y al año, estratificados según el grupo de tratamiento al inicio del estudio CREDO. Estos resultados son numéricamente compatibles con una reducción del efecto del clopidogrel cuando se asocian IBP. Ciertamente, el test de interacción no es significativo y, por tanto, no es posible afirmar la existencia de un efecto de subgrupo. Pero ello podría explicarse por el pequeño tamaño muestral (sólo 366 pacientes eran tratados conjuntamente con clopidogrel e IBP) o por sesgo de mala clasificación (no se informa cuántos de los pacientes seguían tomando el tratamiento combinado al finalizar el estudio).

Durante 2009 se han publicado dos estudios adicionales que apoyan la existencia de un antagonismo entre el clopidogrel y los IBP. Juurlink y col. [11] han presentado un estudio de casos y controles de base poblacional. Los casos fueron 734 pacientes dados de alta por infarto de miocardio tratados con clopidogrel y que presentaron reinfarto en los siguientes 90 días. Los controles fueron 2.057 pacientes que no habían presentado eventos durante ese periodo. Tras ajustar para múltiples variables mediante regresión logística condicional, los pacientes que estaban tomando IBP presentaron un mayor riesgo de reinfarto que los que no los tomaban (OR ajustada 1,27; IC 1,02-1,57).

Asimismo, en un reciente artículo comentado en REMI [12], Ho y col. [13] presentaron un estudio de cohortes retrospectivo realizado en 8.205 pacientes dados de alta por síndrome coronario agudo. A 5.244 de estos pacientes se les habían prescrito IBP al alta y/o durante el seguimiento (media de 521 días). La incidencia de muerte por todas las causas o reingreso por SCA fue del 20,8% en pacientes tratados con clopidogrel que no tomaban IBP y del 29,5% en los pacientes que tomaban clopidogrel más IBP. En el análisis multivariante, la adición de IBP se asoció a un aumento significativo de muerte u hospitalización (OR ajustada 1,25; IC 1,11-1,41). Esta asociación persistió tras excluir a los pacientes con historia previa de hemorragia digestiva o a los pacientes que habían sangrado durante o después de la hospitalización índice. Los periodos de uso de clopidogrel más IBP (en comparación con los periodos de uso de clopidogrel sin IBP) se asociaron con un mayor riesgo de muerte o reingreso por SCA (OR ajustada 1,27; IC 1,10-1,46). El uso de IBP sin clopidogrel no se asoció con un aumento del riesgo de muerte u hospitalización en los pacientes que no tomaban clopidogrel.

En el año 2008 estaba en marcha un ensayo aleatorizado multicéntrico (COGENT-1) en el que se estudiaba la seguridad de la administración de clopidogrel más omeprazol en una sola pastilla frente a clopidogrel solo para reducir los efectos adversos gastrointestinales del clopidogrel en pacientes con SCA o implantación de stent. Al parecer, el ensayo fue víctima de la crisis financiera global y, según informó Highware [14], se suspendió súbitamente en diciembre de 2008 por quiebra de la empresa patrocinadora.

En la tabla II se resumen los resultados (OR ajustadas) de los estudios que comunican el impacto de la combinación clopidogrel-IBP sobre desenlaces clínicos.

Validez de los resultados

Dada la naturaleza observacional de los estudios disponibles (los análisis de subgrupos dentro de ensayos clínicos no pueden considerarse como estudios aleatorizados) y la relativa heterogeneidad estadística (p de heterogeneidad < 0,0001; I2 87%), no parece prudente realizar una estimación ponderada del efecto de los IBP. Sin embargo, sí se puede hablar de una relativa consistencia de los resultados, ya que todos ellos sugieren que la adición de IBP aumenta el riesgo de eventos cardiovasculares en pacientes tratados con clopidogrel (tabla II).

Las mayores dudas sobre la consistencia de los resultados se suscitan en el subestudio del CREDO [9]. Sin embargo, ya se ha discutido anteriormente que estos resultados no refutan sino que son compatibles con la hipótesis de una interacción negativa entre clopidogrel e IBP. En cualquier caso, los propios autores reconocen que los IBP aumentaron el riesgo cardiovascular tanto en los pacientes que tomaron clopidogrel como en los que tomaron placebo. Por lo tanto, las implicaciones prácticas de este estudio serían, en última instancia, limitadas.

Como en todo estudio observacional, debemos plantearnos si la asociación encontrada se podría explicar por variables de confusión. En efecto, es razonable pensar que el uso de los IBP es más frecuente entre los pacientes con alto riesgo de hemorragia digestiva. Hoy sabemos que la hemorragia digestiva se asocia a un aumento de eventos cardiovasculares [15]. Por lo tanto, pudiera ocurrir que la causa del mayor riesgo de eventos en los pacientes tratados con IBP no fuera el propio IBP sino la hemorragia digestiva, y que el efecto de confusión no estuviera suficientemente controlado en los análisis multivariantes. En el estudio de Ho y col. [13], sin embargo, el exceso de riesgo de los pacientes tratados con clopidogrel más IBP persistió tras excluir a los pacientes que habían presentado hemorragia durante la hospitalización y/o tras el alta.

Además de la fuerza de la asociación y la consistencia, Bradford-Hill propuso algunos “criterios” que pueden ser útiles para decidir sobre la causalidad de una asociación entre un factor de riesgo y un desenlace. Alguno de estos criterios, como la asociación dosis-respuesta, es poco valorable en este caso, ya que habitualmente tanto el clopidogrel como los IBP se utilizan a dosis fijas. Otros criterios, sin embargo, resultan clarificadores en el caso que nos ocupa. Uno de ellos es el de la temporalidad. En el estudio de Ho y col. [13], se realizó un análisis multivariante considerando a la medicación como una variable tiempo-dependiente. En dicho análisis, los periodos de clopidogrel más IBP se asociaron con un mayor riesgo de muerte o reingreso en comparación con los periodos de uso de clopidogrel sin IBP (HR ajustado 1,27; IC 1,10-1,46). En el mismo sentido, en el estudio de Juurlink y col. [11] se encontró asociación con la administración reciente de IBP pero no con la administración más remota.

El criterio de la plausibilidad biológica ha sido discutido más arriba. La hipótesis del antagonismo entre clopidogrel e IBP se apoya en unos mecanismos biológicos plausibles, previamente conocidos [4]. Por otra parte, este criterio se ve reforzado por la existencia de evidencia experimental aportada por el ensayo de Gilard y col. [6] y Small y col. [7], que demuestran que el uso de IBP en pacientes tratados con clopidogrel reduce la actividad biológica del mismo.

Por tanto, la evidencia disponible hasta el momento, sin ser concluyente, sugiere fuertemente que la asociación detectada entre la adición de los IBP y el aumento de eventos cardiovasculares en pacientes tratados con clopidogrel es causal. Si traducimos esta conclusión a la terminología más actual (GRADE [16]), diríamos que (1) los IBP aumentan el índice de reactividad plaquetaria en los pacientes tratados con clopidogrel (grado de evidencia alto); (2) dados los resultados indirectos de los estudios experimentales y las limitaciones de los estudios (observacionales) disponibles, el grado de evidencia de que los IBP aumentan los eventos cardiovasculares en pacientes tratados con clopidogrel es moderada.

¿Se trata de un efecto de clase?

La discusión anterior no aclara si el presunto antagonismo entre clopidogrel e IBP constituye un efecto de clase o se limita a algunos IBP específicos. Esta última posibilidad resulta plausible, ya que el grado de inhibición del P450 2C19 no es el mismo para todos los IBP [4].

Siller-Matula y col. [17] examinaron este aspecto mediante VASP y agregometría en una serie de 300 pacientes coronarios sometidos a revascularización percutánea. No se encontraron diferencias significativas en el índice de agregación plaquetaria (IAP) o la agregación inducida por ADP entre los pacientes tratados con pantoprazol (n = 152, IAP 50%, agregación 47 U), esomeprazol (n = 74, IAP 54%, agregación 42 U) o sin IBP (n = 74, IAP 49%, agregación 41 U). Los autores concluyen que, en contraste con los estudios realizados con omeprazol, el tratamiento con pantoprazol o esomeprazol no altera la respuesta al clopidogrel. Más abajo retomaremos este punto.

El efecto diferencial del pantoprazol es apoyado asimismo por el estudio de casos y controles de Juurlink y col. [11]. En un análisis de subgrupos definidos a priori, el pantoprazol no se asoció a infarto recurrente en pacientes que tomaban clopidogrel (OR 1,02; IC 0,70-1,47). En contraste, los demás IBP en su conjunto presentaron un riesgo de infarto a los 90 días un 40% superior a los que no habían tomado IBP (OR 1,40; IC 1,10-1,77).

Además de apoyar la hipótesis de que el grado de antagonismo es específico de cada IBP, este hallazgo refuerza además la credibilidad de la interacción. Sin embargo, antes de extraer conclusiones para la práctica clínica, estos datos deben ser examinados con mayor atención.

En primer lugar, en el estudio de Juurlink y col. [11], los datos proporcionados por el artículo permiten demostrar que las diferencias de efecto entre pantoprazol y otros IBP no alcanzan significación estadística (P = 0,08). Y en segundo lugar y más importante, el intervalo de confianza de pantoprazol es excesivamente amplio, y no cumple los criterios básicos de no-inferioridad (límite superior del intervalo de confianza de 1 cola para la OR de 1,40).

Respecto al esomeprazol, las dudas sobre la interacción son todavía mayores que las del pantoprazol. En primer lugar, la capacidad inhibidora de P450 2C19 de esomerazol en el estudio de Li y col. [4] era cercana a la de omeprazol (Ki de 0,4 a 1,5 M para lansoprazol, 2 a 6 M para omeprazol, 8 M para esomeprazol, 14 a 69 M para pantoprazol y 17 a 21 M para rabeprazol). Por otro lado, el índice de reactividad plaquetaria promedio de los pacientes tratados con esomeprazol en el estudio de Siller-Matula y col. [17] es superior a la de los pacientes sin IBP (54% frente a 49%). Dado que los autores no informan de la desviación típica, la interpretación de estas diferencias es incierta; sin embargo, si aceptamos la desviación típica del estudio de Gilard y col. [6], esta diferencia de medias rozaría la significación estadística en un test t para datos no pareados (p = 0,06).

Globalmente, estos datos sugieren que la interacción entre clopidogrel e IBP no es uniforme para todos los fármacos del grupo, y existen evidencias de que ese efecto es menor en el caso del pantoprazol. Sin embargo, los datos clínicos disponibles no permiten concluir la seguridad de la asociación de clopidogrel con ninguno de los fármacos disponibles (intervalo de confianza demasiado amplio).

¿Debemos abandonar la utilización conjunta de clopidogrel e IBP?

A la vista de la evidencia disponible sobre la interacción entre clopidogrel e IBP resulta pertinente preguntarse en qué medida deberían cambiar las recomendaciones sobre el uso de IBP en pacientes con SCA [3]. En la medida de lo posible, dichas recomendaciones deberían basarse en una valoración explícita de la relación riesgo/beneficio del uso conjunto de clopidogrel e IBP frente a sus alternativas [18]. Dadas las dudas existentes sobre la inocuidad del pantoprazol (y sobre todo del esomeprazol), la comparación relevante es la de IBP frente a antagonistas H2. (Otra alternativa podría ser el uso de prasugrel en lugar de clopidogrel, pero este tema queda fuera del objeto de estudio de este manuscrito).

Para ello, partiremos de un análisis conservador, intencionadamente sesgado a favor del uso de IBP. Las asunciones básicas de dicho análisis son las siguientes:

• El riesgo basal de hemorragia mayor a los 30 días con antagonistas H2 es del 4,4%, igual al de los pacientes con SCA tratados con heparina (no fraccionada o enoxaparina) en el OASIS 5-6 [19].
• En comparación con los antagonistas H2, la administración de IBP en pacientes que han presentado hemorragia digestiva reducen el resangrado en un 37% (riesgo relativo 0,63) [2].
• El riesgo basal de muerte, infarto o ictus a los 30 días en pacientes con SCA es del 8%, igual al de los pacientes con SCA tratados con heparina (no fraccionada o enoxaparina) en el OASIS 5-6 [19].
• El uso conjunto de clopidogrel e IBP aumenta el riesgo de muerte o infarto en un 25% (riesgo relativo 1,25), en comparación con el uso de clopidogrel solo (el del estudio con menor exceso de riesgo de los disponibles [13]).
• La disutilidad del evento "muerte o infarto" es 3 veces superior que el de una hemorragia digestiva mayor [20].

Consideremos como escenario basal una población de 1.000 pacientes con SCA sin elevación del ST con una puntuación TIMI de 4. En la tabla III se presentan los resultados hipotéticos de 2 poblaciones, según se administre o no IBP. En esta población la administración de IBP en lugar de anti-H2 evitaría 16 hemorragias, pero provocaría 20 casos adicionales de muerte o infarto.

En la tabla IV se presentan las "probabilidades de beneficio o perjuicio" (LHH: "likelihood of being helped or harmed") ajustadas en función del riesgo hemorrágico basal y del riesgo basal de muerte o infarto (puntuación TIMI) para un paciente con preferencias estándar (disutilidad de la muerte o infarto 3 veces mayor que la disutilidad de un sangrado mayor). Un LHH ajustado mayor que 1 indica que la intervención produce más beneficio que daño (de acuerdo con las preferencias del paciente), mientras que una LHH menor de 1 indica que el daño es superior al beneficio, y no debería administrarse.

Un LHH mayor de 1 indica que el beneficio de los IBP supera al riesgo (favorece el uso de IBP). Un LHH inferior a 1 indica que el riesgo de los IBP supera al beneficio (favorece el uso de antagonistas H2).

De acuerdo con las asunciones anteriores, por tanto, los IBP no estarían indicados durante el primer mes, al menos en pacientes con riesgo de muerte o infarto medio-alto. Estas estimaciones aconsejarían revisar las actuales guías de práctica clínica sobre el uso de IBP en pacientes con SCA.

Conclusiones

Con los datos preliminares de los que disponemos concluimos que:

1. Existe evidencia de alta calidad de que los IBP inhiben la acción biológica del clopidogrel a nivel de laboratorio
2. La administración de IBP a pacientes con SCA tratados con clopidogrel aumenta el riesgo de eventos cardiovasculares adversos (calidad de la evidencia moderada).
3. Existen indicios de que el grado de interacción no es igual para todos los IBP. Sin embargo, no se dispone por el momento de suficientes datos que permitan asegurar la inocuidad de ninguno de los IBP.
4. En pacientes con SCA con riesgo moderado-alto de eventos cardiovasculares en los que se requiere profilaxis de hemorragia digestiva, los antagonistas H2 presentan un perfil riesgo-beneficio más favorable que el de los IBP.

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Agradecimientos

A los servicios médicos de Bristol-Myers Squibb en España por facilitar parte de la bibliografía consultada en este manuscrito.

Jaime Latour-Pérez
Servicio de Medicina Intensiva
Hospital General Universitario de Elche
©REMI, http://remi.uninet.edu. Marzo 2009.

Búsqueda en PubMed:

• Enunciado: Clopidogrel e inhibidores de la bomba de protones
• Sintaxis: clopidogrel AND proton pump inhibitors
• [Resultados]

Palabras clave: Síndrome coronario agudo, Clopidogrel, Omeprazol, Inhibidores de la bomba de protones.