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Ensayos clínicos en sepsis: un análisis crítico (segunda parte)
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5. Fuentes de heterogeneidad en los ensayos clínicos: las posibles claves de su fracaso

La heterogeneidad de los pacientes sépticos se da a todos los niveles: las propias características de los sujetos (edad, raza, sexo, enfermedades de base), a nivel orgánico (infección pulmonar, renal, abdominal, endocarditis…), a nivel celular (reactividad neutrófila, linfocitaria, endotelial, predominio o no de coagulación intravascular diseminada…), a nivel molecular (afinidad de los receptores celulares por los microorganismos, respuesta citoquínica, agresividad o citotoxicidad del microorganismo…) y a nivel genómico (polimorfismos, expresión génica, déficits inmunológicos…).

Destacaré algunas fuentes de heterogeneidad que pueden ser más relevantes, sobre todo en estudios con fármacos inmunomoduladores.

5.1. Heterogeneidad a nivel del diseño

Una de las variables importantes en el diseño de los ECA de sepsis que están mal “controladas” es la ventana de inclusión o periodo de tiempo permitido desde que el paciente cumple los criterios de inclusión hasta que se inicia la intervención. Este aspecto es determinante porque, aunque el síndrome de respuesta antiinflamatoria compensadora (CARS) [13] se describió como algo secuencial al SIRS y ha sido la base para muchos estudios dirigidos a bloquear la respuesta proinflamatoria “exagerada” [14-17], hay datos que demuestran que son situaciones que coexisten e incluso que la respuesta proinflamatoria puede ser beneficiosa [18]. Aunque existiera una fase inicial del SIRS con predominio proinflamatorio y una posterior de CARS (por tanto, antiinflamatoria), el paso de una a otra sería muy precoz desde el inicio del shock séptico, probablemente antes de las primeras 24 horas [19]. Por tanto, los estudios que permiten ventanas de inclusión largas, por encima de las 12 horas, incluyen necesariamente pacientes en fases muy diferentes de su proceso, máxime si tenemos en cuenta que para cuando se detecta el dato que cualifica al paciente para participar en el ensayo (por ejemplo, un determinado nivel de lactato), puede cumplir desde unas cuantas horas antes otros criterios de sepsis grave (por ejemplo, oliguria o hipotensión) que no se han detectado o cuantificado.

Así, en un intento de hacer el ECA más generalizable y aumentar su validez externa se puede cometer el error de administrar fármacos por ejemplo “antiinflamatorios” en fases de la sepsis en las que puede estar ya predominando la respuesta “antiinflamatoria” en el paciente. Aún más, diversos estudios de expresión génica durante la sepsis no soportan esa teoría bifásica (proinflamatoria seguida de otra antiinflamatoria), y demuestran una marcada ausencia de activación de genes proinflamatorios, observando que la supresión inmune está presente en la fase precoz y tardía [20]. Esto obliga a reconsiderar toda la investigación futura en sepsis buscando pacientes homogéneos a nivel de activación génica cuando vayan a entrar en un estudio, por ejemplo con inmunomoduladores y no sólo homogéneos a un nivel clínico (con los criterios de SIRS), como se hace ahora.

Aunque esta reflexión sobre la ventana de inclusión parece muy evidente, no suele ser tenida en cuenta en el diseño del ECA. Así, en la revisión realizada por Annane [21] en la que analiza 27 ensayos clínicos de fase III en adultos con sepsis o shock séptico publicados entre junio de 1992 y septiembre de 2007, (siendo un criterio fundamental para su inclusión que sigan las recomendaciones CONSORT, es decir, en teoría con alta calidad), en 13 de ellos se permiten ventanas de más de 24 horas, e incluso en 5 estudios ni siquiera se comunica la duración de este periodo de tiempo.

No es difícil entender la gran importancia que tiene ésto si recordamos, por ejemplo, lo que ocurrió con el SCA y la fibrinolisis. Esta medida de gran eficacia sólo demuestra su verdadero efecto cuando se aplica precozmente, en las primeras 12 horas, pudiendo aumentar la mortalidad si se administra más tarde [22]. Cabe pensar que en un proceso menos “mecanicista” que el SCA como es la sepsis, en la que juega un papel fundamental la inmunidad [23], esta ventana terapéutica sea todavía más importante para que una determinada intervención funcione o no.

Otra variable mal controlada aparece cuando la duración del estudio se alarga varios años, lo que no es raro en los ECA que requieren reclutar un número importante de pacientes. Durante ese periodo pueden surgir terapias o estrategias que van modificando el pronóstico y que se van llevando a la práctica clínica progresivamente. Puede ser otra fuente de heterogeneidad haciendo que los pacientes incluídos al principio con respecto a los del final de un determinado ECA hayan recibido terapias o estrategias ligeramente diferentes que no se controlaron al diseñar el estudio, por ejemplo la resucitación guiada por objetivos [2], la ventilación mecánica protectora [24] o el uso de dosis bajas de esteroides [25], por citar algunos.

Podría pensarse que esta fuente de variabilidad se resuelve con la inclusión de muchos centros investigadores en el ECA, sin embargo, esto puede incluso amplificar la heterogeneidad de los mismos, ya que hay diferencias importantes en cómo se trata a los pacientes sépticos en los distintos centros y países. Así, en el registro multicéntrico (276 UCI), prospectivo y observacional (PROGRESS) de pacientes con sepsis grave se aprecian importantes variaciones terapéuticas con el tiempo y entre centros [26]. El registro recoge datos de 12.881 pacientes entre diciembre de 2002 y diciembre de 2005 y puede verse que el uso de dosis bajas de esteroides pasa del 30% al inicio del registro, a más del 40% de los pacientes al final. También ocurre algo similar con la proteína C activada recombinante humana (PCArh), que pasa del 5% al 10%. Otras terapias disminuyen su frecuencia de uso, por ejemplo las dosis altas de esteroides (que parece que ya nunca se usa) pasa del 15% al 10%. La medicación concomitante también variaba de forma importante, así por ejemplo, el empleo de heparina no fraccionada oscilaba entre el 7,9% en la India y el 72,4% en Canadá, o la nutrición enteral que se empleaba en el 56,5% en EEUU y en el 78% en Australia.

Algo curioso es que siendo un registro de sepsis grave y, como tal registro, de participación voluntaria para los centros a la hora de remitir los datos de los pacientes (no era una auditoría), la administración de antibióticos, aunque cercana al 100%, oscilaba entre el 98% y el 99,7% según los países y centros. Cabe preguntarnos cómo puede haber un solo paciente diagnosticado de sepsis grave sin antibióticos, habiendo numerosa bibliografía que pone de manifiesto el impacto determinante que tiene el tratamiento antibiótico bien dirigido y precoz en la mortalidad de los pacientes sépticos [27-34].

Kumar y col. [35] demuestran, en un estudio retrospectivo, que por cada hora de retraso en recibir antibióticos desde que el paciente está hipotenso aumenta un 7,6% la mortalidad hospitalaria. Sin embargo, volviendo al estudio de Annane [21], de los 27 ECA que analiza, en 12 no se documenta si los antibióticos fueron apropiados o no y el momento de su administración no se analiza en 20 de esos estudios. ¿Qué valor tiene en estos estudios analizar la intervención frente al placebo si desconocemos si ambos grupos recibieron tratamiento antibiótico adecuado en tiempo y forma de manera equivalente o no?

De hecho una de las principales causas de fracaso terapéutico [36] está condicionada por la incorrecta administración del antibiótico, por lo que los ECA en sepsis deberían asegurar la homogeneidad de los grupos en este punto, no solo en que se administren pronto sino bien, es decir, eficaces para el microorganismo aislado y en dosis adecuada [37-39], teniendo en cuenta, si el paciente recibía técnicas de depuración extrarrenal, si se realizó el ajuste pertinente en caso de terapias continuas [40, 41], o por ejemplo con dosis suplementaria tras las sesiones de hemodiálisis intermitente para algunos grupos terapéuticos [42, 43].

Otro tanto ocurre en el estudio observacional SOAP [44] sobre las características de los pacientes sépticos en las UCI europeas, donde también se aprecian diferencias en la mortalidad entre países.

En definitiva, aumentar el número de centros participantes en un ECA puede ser más un factor de confusión que un medio de mejorar la homogeneidad y representatividad, sobre todo si el número de pacientes incluídos por cada centro y país es muy distinto y variables de gran impacto como el adecuado uso de los antibióticos no han sido controladas y analizadas.

5.2. Heterogeneidad a nivel del paciente

Tres variables que pueden ser fuente importante de heterogeneidad en los ECA en sepsis son la edad, el sexo y la raza de los pacientes participantes. En una publicación reciente de una base de datos americana [45] que analiza 16.948.482 muertes producidas entre los años 1999 y 2005, encuentra que 1.017.616 (6%) estuvieron asociadas con sepsis. Tomando como referencia la mortalidad en caucásicos, tras controlar por la edad, se observa que los asiáticos tuvieron menos muertes secundarias a sepsis que los caucásicos, mientras que negros, indios americanos, nativos de Alaska e hispanos tuvieron más muertes asociadas a sepsis. En cuanto al sexo, los hombres presentaron más riesgo de muerte asociada a sepsis que las mujeres en todas las razas y categorías étnicas, pero el grado de aumento de susceptibilidad difirió entre las razas. Aunque estos resultados hay que analizarlos con cautela porque se obtienen desde un registro no especialmente diseñado con este fin y podría reflejar también diferente accesibilidad al sistema sanitario, es coincidente con otros estudios [46, 47] y debería tenerse en cuenta para el diseño de los ECA en sepsis.

Igualmente, seleccionar adecuadamente el nivel de gravedad de la población en la que se va a realizar el ECA es muy importante porque una mala selección puede llevar a rechazar una terapia eficaz. Como explica Latour [11] muy bien, si disponemos de un fármaco que disminuye la mortalidad un 25% (RR = 0,75) y lo probamos en una población de 400 pacientes con una mortalidad basal del 36%, los tratados tendrán 36 x 0,75 = 27% de mortalidad y al hacer el test de contraste de hipótesis (36% frente a 27%) da una p = 0,067, que nos hace rechazar la terapia. Sin embargo, si somos capaces de seleccionar 200 de esos pacientes con una mortalidad basal del 60% (retirando el “ruido” de los 200 con una mortalidad basal del 12%), el fármaco, en los tratados, reduciría la mortalidad al 45% (60 x 0,75) y al hacer el test de contraste de hipótesis (60% frente a 45%) da una p de 0,047 que nos llevaría a aceptar la terapia como eficaz. Pero la correcta selección del nivel de gravedad para valorar adecuadamente la intervención, debería ser porque la enfermedad objeto de estudio produce similar probabilidad de muerte en 2 pacientes que tienen comorbilidades y edades semejantes, como vimos en el epígrafe anterior, no porque una escala de gravedad les asigna una probabilidad de muerte similar. No es lo mismo la gravedad de la infección, en sí misma, que se está analizando que la probabilidad de muerte por esa infección, en la que pesan otras variables como la cronicidad y la edad del paciente, recogidas por puntuaciones como APACHE o SAPS; pero estas escalas, por su propia esencia, asignarán a pacientes muy distintos una probabilidad similar de muerte. En resumen, un mismo rango de APACHE no asegura la homogeneidad de los pacientes sépticos.

Por ejemplo, un varón de 80 años con EPOC y oxígeno domiciliario que padece una sepsis grave secundaria a neumonía en el postoperatorio urgente de una obstrucción intestinal por una brida, en nada se parece a un joven de 25 años con shock séptico secundario a neumonía neumocócica y ambos pueden tener la misma puntuación APACHE II. Por otro lado, ante una determinada infección influye el tipo de comorbilidad asociada en la mortalidad, por ejemplo, ante una neumonía comunitaria, el hecho de padecer EPOC es un factor de riesgo que aumenta la mortalidad frente a no tener EPOC [48]. Por tanto, en el análisis global del ECA no sólo sería importante que el número de pacientes con EPOC sea similar en el grupo de tratamiento y en el grupo placebo sino también en cada estrato según el foco de infección.

Así, los ECA que requieren un determinado nivel de gravedad medido, por ejemplo por APACHE, para que un enfermo pueda ser incluído, además de estar utilizando una herramienta con un fin para el que no fue diseñada ni ha sido validada, están generando, inevitablemente, una gran heterogeneidad ya que ser anciano y padecer enfermedades crónicas facilitará la inclusión frente a los que son jóvenes y sanos y hay datos relevantes de que la edad y las enfermedades de base modifican la respuesta inflamatoria [49]. Así, en un paciente diabético con insuficiencia renal crónica en diálisis no hay prácticamente fase “proinflamatoria” comparado con un joven sano que padece una sepsis meningocócica. Por tanto, incluir estos pacientes en un mismo ECA que analiza, por ejemplo, el bloqueo de la fase proinflamatoria con un inhibidor del Toll-like receptor 4 (TLR-4) puede producir una heterogeneidad que lleve al fracaso del estudio.

Otro factor de confusión es que el paciente padezca cáncer. Muchos ECA permiten incluir pacientes con cáncer no metastásico en aras de mejorar su validez externa. Sin embargo, en el registro europeo de las características y pronóstico de los pacientes con cáncer en UCI [50], excluyendo a quienes presentan cáncer hematológico, puede apreciarse que, aunque la evolución no difiere con respecto a quienes no tienen cáncer, en el subgrupo de los que tienen más de 3 fallos orgánicos (que suelen ser los que cumplen criterios de inclusión en ECA de sepsis grave) sí hay mayor mortalidad (75%) frente a los que no tienen cáncer (50%). Por tanto, no parece justificado realizar estudios de intervención en estos pacientes, al menos en una primera fase, excepto que el ECA los estratificase por la presencia o no de cáncer.

5.3. Heterogeneidad a nivel orgánico

También es muy distinta la evolución natural de una endocarditis que requerirá cirugía la mayor parte de las veces (con la variabilidad que esto comporta entre centros) y la de una neumonía o una peritonitis donde influye la eficacia y prontitud del drenaje quirúrgico y la falta de complicaciones quirúrgicas posteriores. Si un paciente ha sido aleatorizado en el episodio inicial de sepsis, por ejemplo por diverticulitis operada con hemicolectomía, y le ha tocado fármaco activo, si sufre a los 3 ó 4 días un nuevo episodio de sepsis grave (por ejemplo por dehiscencia de anastomosis), con criterios similares a los iniciales, debería tener que tratarse nuevamente igual (con fármaco activo) ya que, de lo contrario, en este segundo episodio actúa como placebo pudiendo diluirse el potencial efecto beneficioso que tuvo el fármaco en el primer episodio séptico y esto no lo contemplan los ECA en sepsis.

Por otra parte, la fuente de la sepsis grave [51, 52] o que el episodio séptico curse con bacteriemia [44] son factores que parecen influir en la mortalidad, y si en el ECA no se incluye el mismo número de pacientes por cada fuente de infección puede haber un factor de confusión importante que no se arreglará con un análisis de subgrupos “a posteriori” aunque un test de contraste de hipótesis no encuentre “p” significativas en las cointervenciones o variables asociadas, porque el cálculo del tamaño de la muestra no se hizo con la potencia suficiente para demostrar esas diferencias aunque las hubiera [53].

Así mismo, deberían analizarse las intervenciones que pueden modificar la farmacocinética del fármaco en estudio como el fracaso renal y las técnicas de depuración extrarrenal. Sin embargo, la depuración extrarrenal durante la sepsis tampoco es una variable bien controlada. De hecho, en el artículo de Annane [21], en 23 de los 27 estudios no se analiza o no se documenta. Algunos ECA en sepsis no contemplan ajustes de dosis según el paciente reciba o no depuración extrarrenal y, muchas veces, se desconoce incluso la farmacocinética del fármaco en el fallo renal tratado con depuración extrarrenal.

Igualmente, si se desarrollase lesión pulmonar aguda, se debería controlar el modo de ventilación mecánica, dado que algunas estrategias han demostrado mejorar la supervivencia en pacientes con lesión pulmonar aguda y/o síndrome de dificultad respiratoria aguda [24]. Sin embargo, nuevamente en 23 de los 27 ECA analizados por Annane [21] no se establecen guías de ventilación mecánica o no se detalla nada al respecto.

5.4. Heterogeneidad a nivel celular

Por la propia limitación del tiempo necesario para identificar el microorganismo y la necesidad de acortar la “ventana” de inclusión, pocos ECA tienen en cuenta el tipo de patógeno, el inóculo y el lugar de la infección. Sin embargo, estas tres variables podrían influir en que la respuesta inmunológica sea más o menos proinflamatoria y ser uno de los factores que determinan que los linfocitos T CD4 tengan una respuesta predominantemente Th1 (proinflamatoria) o Th2 (antiinflamatoria) [49]. En los futuros estudios de sepsis deberían incluirse herramientas de detección microbiológica por reacción en cadena de polimerasa rápidas (como el Sepsitest®) [54], que empiezan a estar disponibles y mejorarían la homogeneidad de los pacientes.

Sin entrar en un nivel todavía complejo, como es la estratificación a nivel génico, llama la atención que se hayan desarrollado estudios, por ejemplo para bloquear la endotoxina, sin conocer los niveles de ésta en los pacientes aleatorizados a fármaco o placebo [55]. De hecho, en uno de estos ECA [55], aunque el anticuerpo antiendotoxina E5 no demostró que mejorase la supervivencia frente a placebo, sí demostró que mejoraba significativamente las disfunciones orgánicas y cabe preguntarnos si esto pudo ser debido a que los grupos asignados a placebo o a tratamiento no estuvieron bien balanceados en sus niveles de endotoxinemia. Actualmente existen métodos más fiables de medición de endotoxina [56] que harían posible repetir un ECA de esas características aleatorizando sólo a pacientes con niveles basales elevados de endotoxina (mayor riesgo de muerte) a placebo o a anticuerpo antiendotoxina.

Por todo lo que vamos discutiendo, podría ser que algunos de los diferentes fármacos que se han probado para interferir y “modular” el SIRS tengan su efecto beneficioso en pacientes con un perfil muy concreto que habrá que identificar. Volviendo a hacer una comparación con el SCA y la fibrinolisis, ésta mostró su efecto beneficioso no sólo cuando se aplicaba precozmente sino cuando se administraba a quienes tenían ascenso del segmento ST en el electrocardiograma [22], pudiendo incluso empeorar el pronóstico frente a placebo en quien cursaba con descenso del ST [57, 58].

Un ejemplo de fármaco que demostró disminuir la mortalidad frente a placebo fue la PCArh en pacientes con sepsis grave o shock séptico y alto riesgo de muerte [59] por un mecanismo probablemente múltiple debido a sus propiedades antitrombóticas, profibrinolíticas y antiinflamatorias. Posteriormente, se ha sugerido que los niveles endógenos bajos (inferiores al 40%) de proteína C podrían ser un marcador de mala evolución y una herramienta útil para monitorizar la eficacia del tratamiento con PCArh [60]. Actualmente la PCArh se encuentra en un nuevo proceso de evaluación [61] y, debido a su probable mecanismo de acción y el conocimiento que ya se tiene de esta molécula [62], podría haberse diseñado este nuevo estudio (PROWESS-SHOCK) teniendo en cuenta perfiles bioquímicos de pacientes que pudieran beneficiarse más de su administración estratificándolos, por ejemplo, por sus niveles endógenos de Proteína C, ya que parece haber mala correlación entre las medidas clásicas de gravedad como el APACHE II o variables como la tensión arterial y lo que verdaderamente ocurre en la microcirculación [63]; sin embargo, se ha planteado un estudio en el que participarán pacientes absolutamente heterogéneos, con lo que aumenta la probabilidad de su fracaso, corriéndose el riesgo de perder una molécula que quizás funcione en pacientes con déficit de proteína C y/o coagulopatía asociada a sepsis [64].

5.5. Heterogeneidad a nivel molecular

La mayoría de los ECA en sepsis no tienen en cuenta, muchas veces por la falta de conocimiento de la etiología al inicio de la aleatorización, no sólo el microorganismo causante, sino ni siquiera si éste es grampositivo o gramnegativo, y algunos datos sugieren que la respuesta inflamatoria puede diferir en ambos casos [65]. Además, hay microorganismos con especial agresividad intrínseca; algunas proteínas producidas por cepas citotóxicas de Pseudomonas aeruginosa producen lesión epitelial alveolar grave y aumento de mortalidad [66], lo que es otra variable cuyo “control” se deja al puro azar con la esperanza de que participando muchos centros y muchos pacientes se equilibre, pero casi nunca se analiza su posible impacto como variable de confusión.

5. 6. Heterogeneidad a nivel genómico

Aunque todavía hay importantes lagunas en el verdadero papel de los polimorfismos genéticos de las diferentes moléculas implicadas en la sepsis sobre la mortalidad, en parte por haberse realizado estudios con poco número de pacientes [67], sí se han descrito distintos perfiles adversos [68] que los ECA no han tenido en cuenta.

Cada vez son más los campos de investigación, probablemente el paradigma sea el cáncer, donde determinados perfiles génicos o de expresión de receptores definen la respuesta o no del tumor a un determinado fármaco. Al final, se busca la individualización de la terapia [69]. Algo parecido deberemos hacer en la sepsis. De hecho, hay ya en marcha algún intento para estratificar a los pacientes sépticos con el sistema PIRO [70], que hace alusión a “predisposición”, “insulto o infección”, “respuesta” y “disfunción orgánica”. Mediante análisis de regresión logística, los autores [70] estudian la influencia de estas variables en la mortalidad con los datos del grupo placebo del ensayo PROWESS [59] y la base de datos PROGRESS [26]. Así, podría estratificarse a los pacientes en 5 niveles (de 0 a 4) para cada uno de estos aspectos (Tabla II).

6. Conclusiones

Uno de los problemas de que un ECA no demuestre su objetivo es que suele llevar al abandono de esa molécula más que a buscar el perfil de pacientes que pueden beneficiarse de ella. Por ello, sería deseable buscar desde el inicio subgrupos de enfermos donde potencialmente el fármaco estudiado pueda ser más eficaz. Para ello debe mejorarse la homogeneidad de los pacientes sépticos, aunque inicialmente se pierda validez externa, porque será mejor disponer de algo que disminuya la mortalidad de unos pocos que muchas terapias que no logran mejorar el pronóstico de nadie. Por tanto:

1. Los criterios de inclusión no se deberían basar exclusivamente en la definición de sepsis del ACCP/SICM [7], porque bajo esta definición se agrupa una población heterogénea y porque los pacientes deben ser especialmente proclives a beneficiarse del nuevo tratamiento. Por ejemplo, si se está ensayando un fármaco que interfiere la síntesis de la pared bacteriana de los bacilos gramnegativos, se debe estar seguro de la etiología en el momento de la inclusión y para ello será necesario aplicar nuevos medios diagnósticos.

2. Debe usarse una puntuación de disfunción orgánica validada para asegurar un nivel determinado de gravedad.

3. Se deben evitar ventanas de tiempo largas (sepsis precoz / tardía).

4. Habría que incluir pacientes con causas específicas.

5. Tener en cuenta el impacto de la edad, de la raza y el sexo.

6. Hay que llevar a cabo un control estricto de tratamientos concomitantes con protocolos uniformes, sobre todo en aquellos aspectos en los que hay fuerte evidencia del impacto en la mortalidad como el uso correcto de antibióticos y el manejo ventilatorio en quienes desarrollan lesión pulmonar.

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Fernando Martínez Sagasti
Hospital Clínico San Carlos, Madrid
©REMI, http://remi.uninet.edu. Octubre 2009.