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¿Son
éticos los ensayos clínicos con baja potencia estadística?
Jaime Latour Pérez
Artículo
original: Halpern
SD, Karlawish JHT, Berlin JA. The Continuing Unethical Conduct of
Underpowered Clinical Trials. JAMA 2002; 288: 358-362.
Introducción:
Las buenas prácticas clínicas
establecidas exigen que, previamente a la realización de un ensayo clínico,
se realice una estimación del tamaño muestral que garantice una adecuada
potencia del estudio (es decir, una baja probabilidad de “falsos
negativos”). Los ensayos realizados con un número insuficiente de
pacientes carecerían de “utilidad científica” y serían por tanto inéticos,
al exponer a los participantes a los riesgos y cargas de la investigación
clínica, sin una adecuada contrapartida. Estos argumentos tradicionales
han sido puestos en cuestión recientemente por diversos investigadores,
que han llegado a pedir que los comités institucionales de ensayos clínicos
retiren la vigencia de la documentación sobre el poder estadístico del
estudio como criterio para su aprobación (1). En
este artículo, los autores examinan estos “nuevos argumentos” y
discuten las circunstancias en que dichos ensayos podrían estar
justificados.
Resumen:A pesar de las críticas que
tradicionalmente han recibido los ensayos clínicos con insuficiente
potencia estadística, su práctica no sólo sigue siendo generalizada,
sino que ha ganado apoyo. Recientemente se han manejado dos argumentos
relacionados para apoyar la realización de ensayos clínicos con poca
potencia: (1) los meta-análisis pueden “salvar” estudios pequeños al
proporcionar medios para combinar los resultados con los de otros estudios
similares que permiten hacer estimaciones de la eficacia de las
intervenciones; (2) aunque los estudios pequeños no proporcionan una buena base para el contraste de hipótesis, sí que
pueden proporcionar estimaciones valiosas del efecto del tratamiento
mediante el uso de intervalos de confianza. Para los autores, estos
argumentos son demasiado optimistas: En primer lugar, los meta-análisis
distan mucho de ser el sustituto ideal de un ensayo con suficiente
potencia estadística (problemas de heterogeneidad, sesgo de publicación,
etc). En segundo lugar, un estudio con insuficiente potencia estadística
para un contraste de hipótesis suele proporcionar intervalos de confianza
excesivamente amplios (“ambiguos”), compatibles tanto con la hipótesis
nula como con la existencia de un efecto importante, que no justificarían
el someter a los pacientes a los riesgos e inconvenientes del ensayo. Por
otro lado, los enfermos suelen participar en los ensayos con la idea de
ayudar al avance de la ciencia médica y por ende a otros enfermos; por
tanto, la ocultación al paciente de la limitada utilidad de los ensayos
con escasa potencia vulneraría los principios del consentimiento
informado, y la capacidad del paciente para decidir de forma autónoma
sobre su participación. Se concluye que los ensayos clínicos con
insuficiente potencia estadística sólo son éticamente aceptables en dos
situaciones: en ensayos pequeños sobre intervenciones en enfermedades
raras en los que los investigadores documentan de forma explícita planes
para incluir sus resultados en un meta-análisis planificado de forma
prospectiva, y en ensayos en fases precoces del desarrollo de fármacos o
instrumentos (ensayos fase 1 ó 2). En ambos casos, los investigadores
deben informar a los posibles participantes que su participación sólo
puede contribuir de forma indirecta a la valoración de los beneficios en
los tratamientos.
Comentario:
Los autores advierten sobre el riesgo de
trivializar el problema de los ensayos clínicos pequeños, a través de
dos argumentos esenciales: (1) en ausencia de planes explícitos para
futuros estudios definitivos, los ensayos con escasa potencia desplazan el
cálculo del riesgo-beneficio en una dirección desfavorable para el
paciente; (2) el respeto a la autonomía del paciente exige que se informe
al paciente sobre la limitada utilidad de dichos estudios. En el cincuenta
aniversario del ensayo clínico de Bradford-Hill, la controversia sobre la
ética de los ensayos clínicos sigue viva.
Bibliografía:
-
Edwards
SJL, Lileford RJ, Braunholtz D, Jackson J. Why “underpowered”
trials are not necessarily unethical. Lancet 1997; 350: 804-807.
-
Halpern
SD, Karlawish JHT, Berlin JA. The Continuing Unethical Conduct of
Underpowered Clinical Trials. JAMA 2002; 288: 358-362.
[Resumen
Medline] [Artículos
relacionados Medline]
Jaime Latour Pérez
Hospital General de Elche
©REMI, http://remi.uninet.edu.
Agosto 2002.
Palabras clave: Ensayos
clínicos, Tamaño muestral, Potencia estadística, Bioética.
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Eduardo
Palencia Herrejón
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- Jadad
AR. Randomised Controlled Trials: a user's guide. 1998, 1ª edición
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completo gratis]
- Altman DG, Bland JM. Absence of evidence is not evidence of absence.
BMJ 1995; 311: 485. [Texto
completo]
- For scientific and ethical reasons, the sample size for a trial
needs to be planned carefully, with a balance between clinical and
statistical considerations. Ideally, a study should be large enough to
have a high probability (power) of detecting, as statistically
significant, a clinically important difference of a given size if such
a difference exists. The size of effect deemed important is inversely
related to the sample size necessary to detect it; that is, large
samples are necessary to detect small differences.
- Reports of studies with small samples frequently include the
erroneous conclusion that the intervention groups do not differ, when
too few patients were studied to make such a claim (94).
Reviews of published trials have consistently found that a high
proportion of trials have very low power to detect clinically
meaningful treatment effects (17,
95).
In reality, small but still clinically valuable true differences are
likely, which require large trials to detect (96).
The median sample size was 54 patients in 196 trials in arthritis (28),
46 patients in 73 trials in dermatology (8),
and 65 patients in 2000 trials in schizophrenia (39).
Many reviews have found that few authors report how they determined
the sample size (8,
14, 25,
39).
Palabras clave: Ensayos
clínicos, Tamaño muestral, Potencia estadística, Bioética.
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