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Resultados del ensayo clínico abierto con
proteína C activada (ENHANCE)
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Artículo original: Vincent Jl,
Bernard GR, Beale R, Doig C et al. Drotecogin alfa
(activated) treatment in severe sepsis from the global open-label trial
ENHANCE: Further evidence for survival and safety and implications for early
treatment. Crit Care Med 2005; 33: 2266-2277. [Resumen]
[Artículos
relacionados]
Introducción: El ensayo clínico
aleatorio y doble ciego PROWESS [1] demostró una reducción absoluta de la
mortalidad del 6% en el grupo de pacientes con sepsis grave tratado con
proteina C activada humana recombinante [drotecogin alfa activado (DrotAA)].
Para comprobar su seguridad y eficacia en condiciones más cercanas a la
práctica clínica habitual, se emprendió un nuevo estudio prospectivo,
abierto, no controlado, multinacional y más amplio denominado ENHANCE.
Resumen: Se trata de un ensayo clínico
de fase IIIB, ya que se inició antes de que el fármaco fuera aprobado para
uso clínico. Su diseño es abierto y con un único brazo en el que se
incluyeron 2.434 pacientes adultos con criterios de sepsis grave reclutados
en 361 UCIs de 25 países. Los criterios de inclusión y exclusión fueron
prácticamente los mismos que en el PROWESS. El 97,7% recibieron DrotAA
dentro de las primeras 48 horas tras la aparición de la primera disfunción
orgánica. Excepto por una mayor proporción de pacientes quirúrgicos y una
puntuación APACHE-2 ligeramente inferior, las características demográficas
fueron similares a las del estudio PROWESS. La mortalidad a los 28 días
también fue similar: 25,3% en el ENHANCE frente a 24,7% en el grupo tratado
con DrotAA en el estudio PROWESS. El ENHANCE arrojó una mayor proporción de
hemorragias graves a los 28 días (6,5% frente a 3,5%) y una mayor frecuencia
de hemorragia intracraneal (1,5% frente a 0,2%), con una mortalidad global
del 0,5% por esta última causa. Esta complicación se observó con mayor
frecuencia en pacientes con hipertensión, fallo de múltiples órganos y
meningitis. La mitad de los pacientes recibieron el fármaco después de las
primeras 24 horas tras la aparición del primer fallo orgánico, y este grupo
presentó una mayor mortalidad que aquellos que fueron tratados más
precozmente (27,4% frente a 22,9% p = 0,01). El beneficio de la
administración en las primeras 24 horas se mantiene tras ajustar por
gravedad en el análisis multivariante.
Comentario: Los resultados de este
ensayo clínico abierto apoyan pero no confirman, al no ser un estudio doble
ciego, la eficacia demostrada por el fármaco en el ensayo previo en fase III
(PROWESS); la mortalidad fue similar en ambos estudios. Un hallazgo
importante fue que la supervivencia mejora con el uso precoz del fármaco. El
resultado negativo fue el incremento en la proporción de hemorragias graves
incluida la hemorragia intracraneal. Sin embargo, la mortalidad de estas
complicaciones es baja y el fármaco sigue presentando una relación
riesgo/beneficio favorable. En cualquier caso, esta relación debería ser
evaluada individualmente en aquellos pacientes en los que aunque el fármaco
no esté formalmente contraindicado, presenten algún riesgo de hemorragia
[2]. Tras conocerse los resultados del estudio ADDRESS (3) en el que DrotAA
demostró ausencia de efectividad en los pacientes con bajo riesgo de
muerte, las indicaciones de la proteína C activada se restringen actualmente
a aquellos pacientes con sepsis grave y disfunción
aguda de dos o más órganos, SDRA secundario a la sepsis, o una puntuación
APACHE II > 24 puntos en las 24 horas previas. No deben existir
contraindicaciones y debe administrarse dentro de las primeras 24 horas de
evolución de la enfermedad [4, 5]. Finalmente, queda por demostrar si
el uso de DrotAA en este grupo de mayor gravedad supera la mejoría de la
supervivencia observada en el PROWESS.
Álvaro Castellanos Ortega
Hospital Universitario Marqués de Valdecilla, Santander
©REMI, http://remi.uninet.edu.
Noviembre
2005.
Enlaces:
-
Bernard GR, Vincent
JL, Laterre PF, LaRosa SP, Dhainaut JF, Lopez Rodriguez A, Steingrub JS,
Garber GE, Helterbrand JD, Ely EW, Fisher CJ, The Recombinant Human
Activated Protein C Worldwide Evaluation in Severe Sepsis (PROWESS) Study
Group. Efficacy and Safety of
Recombinant Human Activated Protein C for Severe Sepsis. N
Engl J Med 2001; 344: 699-709. [Resumen]
[Texto
completo]
-
Latour J. Diseño de ensayos clínicos sobre el
tratamiento de la sepsis: cuestiones metodológicas. [REMI
2004; 5 (2): C35].
-
Abraham E,
Laterre PF, Garg R, Levy H, Talwar D, Trzaskoma BL, François B, Guy JS,
Brückmann M, Rea-Neto A, Rossaint R, Perrotin D, Sablotzki A, Arkins N,
Utterback BG, Macias WL, for the Administration of Drotrecogin Alfa (Activated)
in Early Stage Severe Sepsis (ADDRESS) Study Group. Drotrecogin Alfa (Activated)
for Adults with Severe Sepsis and a Low Risk of Death.
N Engl J Med
2005; 353: 1332-1341. [Resumen]
[Artículos
relacionados]
-
Dellinger RP, Carlet JM, Masur H,
Gerlach H, Calandra T, Cohen J, Gea-Banacloche J, Keh D, Marshall JC,
Parker MM, Ramsay G, Zimmerman JL, Vincent JL, Levy MM. Surviving Sepsis
Campaign Guidelines for the management of severe sepsis and septic shock.
Intensive Care Med 2004; 30: 536-555. [PDF
273 Kb, 20 pág]
-
Palencia
E. Curso de sepsis grave, capítulo 28. Proteína C activada en la sepsis
grave. [REMI
2005; 5 (6): C28] [Evaluación]
Palabras clave:
Sepsis grave, Proteína C
activada, Drotrecogin alfa activado, ENHANCE.
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