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Resultados del ensayo clínico abierto con proteína C activada (ENHANCE)
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Artículo original: Vincent Jl, Bernard GR, Beale R, Doig C et al. Drotecogin alfa (activated) treatment in severe sepsis from the global open-label trial ENHANCE: Further evidence for survival and safety and implications for early treatment. Crit Care Med 2005; 33: 2266-2277. [Resumen] [Artículos relacionados]

Introducción: El ensayo clínico aleatorio y doble ciego PROWESS [1] demostró una reducción absoluta de la mortalidad del 6% en el grupo de pacientes con sepsis grave tratado con proteina C activada humana recombinante [drotecogin alfa activado (DrotAA)]. Para comprobar su seguridad y eficacia en condiciones más cercanas a la práctica clínica habitual, se emprendió un nuevo estudio prospectivo, abierto, no controlado, multinacional y más amplio denominado ENHANCE.

Resumen: Se trata de un ensayo clínico de fase IIIB, ya que se inició antes de que el fármaco fuera aprobado para uso clínico. Su diseño es abierto y con un único brazo en el que se incluyeron 2.434 pacientes adultos con criterios de sepsis grave reclutados en 361 UCIs de 25 países. Los criterios de inclusión y exclusión fueron prácticamente los mismos que en el PROWESS. El 97,7% recibieron DrotAA dentro de las primeras 48 horas tras la aparición de la primera disfunción orgánica. Excepto por una mayor proporción de pacientes quirúrgicos y una puntuación APACHE-2 ligeramente inferior, las características demográficas fueron similares a las del estudio PROWESS. La mortalidad a los 28 días también fue similar: 25,3% en el ENHANCE frente a 24,7% en el grupo tratado con DrotAA en el estudio PROWESS. El ENHANCE arrojó una mayor proporción de hemorragias graves a los 28 días (6,5% frente a 3,5%) y una mayor frecuencia de hemorragia intracraneal (1,5% frente a 0,2%), con una mortalidad global del 0,5% por esta última causa. Esta complicación se observó con mayor frecuencia en pacientes con hipertensión, fallo de múltiples órganos y meningitis. La mitad de los pacientes recibieron el fármaco después de las primeras 24 horas tras la aparición del primer fallo orgánico, y este grupo presentó una mayor mortalidad que aquellos que fueron tratados más precozmente (27,4% frente a 22,9%  p = 0,01). El beneficio de la administración en las primeras 24 horas se mantiene tras ajustar por gravedad en el análisis multivariante.

Comentario: Los resultados de este ensayo clínico abierto apoyan pero no confirman, al no ser un estudio doble ciego, la eficacia demostrada por el fármaco en el ensayo previo en fase III (PROWESS); la mortalidad fue similar en ambos estudios. Un hallazgo importante fue que la supervivencia mejora con el uso precoz del fármaco. El resultado negativo fue el incremento en la proporción de hemorragias graves incluida la hemorragia intracraneal. Sin embargo, la mortalidad de estas complicaciones es baja y el fármaco sigue presentando una relación riesgo/beneficio favorable. En cualquier caso, esta relación debería ser evaluada individualmente en aquellos pacientes en los que aunque el fármaco no esté formalmente contraindicado, presenten algún riesgo de hemorragia [2]. Tras conocerse los resultados del estudio ADDRESS [3] en el que DrotAA demostró ausencia de efectividad en los pacientes con  bajo riesgo de muerte, las indicaciones de la proteína C activada se restringen actualmente a aquellos pacientes con sepsis grave y  disfunción aguda de dos o más órganos, SDRA secundario a la sepsis, o una puntuación APACHE II > 24 puntos en las 24 horas previas. No deben existir contraindicaciones y debe administrarse dentro de las primeras 24 horas de evolución de la enfermedad [4, 5]. Finalmente, queda por demostrar si el uso de DrotAA en este grupo de mayor gravedad supera la mejoría de la supervivencia observada en el PROWESS.

Álvaro Castellanos Ortega
Hospital Universitario Marqués de Valdecilla, Santander
©REMI, http://remi.uninet.edu. Noviembre 2005.

Enlaces:

1. Bernard GR, Vincent JL, Laterre PF, LaRosa SP, Dhainaut JF, Lopez Rodriguez A, Steingrub JS, Garber GE, Helterbrand JD, Ely EW, Fisher CJ, The Recombinant Human Activated Protein C Worldwide Evaluation in Severe Sepsis (PROWESS) Study Group. Efficacy and Safety of Recombinant Human Activated Protein C for Severe Sepsis. N Engl J Med 2001; 344: 699-709. [Resumen] [Texto completo]

2. Latour J. Diseño de ensayos clínicos sobre el tratamiento de la sepsis: cuestiones metodológicas. [REMI 2004; 5 (2): C35].

3. Abraham E, Laterre PF, Garg R, Levy H, Talwar D, Trzaskoma BL, François B, Guy JS, Brückmann M, Rea-Neto A, Rossaint R, Perrotin D, Sablotzki A, Arkins N, Utterback BG, Macias WL, for the Administration of Drotrecogin Alfa (Activated) in Early Stage Severe Sepsis (ADDRESS) Study Group. Drotrecogin Alfa (Activated) for Adults with Severe Sepsis and a Low Risk of Death. N Engl J Med 2005; 353: 1332-1341. [Resumen] [Artículos relacionados]

4. Dellinger RP, Carlet JM, Masur H, Gerlach H, Calandra T, Cohen J, Gea-Banacloche J, Keh D, Marshall JC, Parker MM, Ramsay G, Zimmerman JL, Vincent JL, Levy MM. Surviving Sepsis Campaign Guidelines for the management of severe sepsis and septic shock. Intensive Care Med 2004; 30: 536-555. [PDF 273 Kb, 20 pág]

5. Palencia E. Curso de sepsis grave, capítulo 28. Proteína C activada en la sepsis grave. [REMI 2005; 5 (6): C28] [Evaluación]

Palabras clave: Sepsis grave, Proteína C activada, Drotrecogin alfa activado, ENHANCE.