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  Artículo especial nº 50
 

 

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Revista Electrónica de Medicina Intensiva
Artículo nº A50. Vol 6 nº 6, junio 2006.

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Autor: Jaime Latour Pérez


Validez externa de los ensayos clínicos
[Versión para imprimir]

Los clínicos necesitan ensayos clínicos aleatorizados (ECA) bien diseñados, ejecutados y analizados. Sin embargo, la ausencia de sesgos (validez interna) no garantiza que los resultados del ECA sean extrapolables a un entorno concreto fuera del ensayo (validez externa). De hecho, la falta de validez externa es una de las críticas más frecuentes que reciben los ECA.

La evaluación de la validez externa es mucho más difícil que la de la validez interna, y requiere experiencia clínica, más que estadística. Recientemente, Rothwell [1] ha publicado unas guías que pueden ayudar al clínico a decidir si los resultados de un ensayo son aplicables a un paciente concreto (tabla I).

Tabla 1: Principales aspectos que pueden condicionar la validez externa de un ensayo (tomado de Rothwell [1])

 
Ámbito del ensayo:
 

Sistema sanitario

País

Centros primarios, secundarios, terciarios

Selección de los centros participantes

Selección de los clínicos participantes

 

Selección de los pacientes:

 

Métodos de diagnóstico e investigación pre-aleatorización

Criterios de inclusión

Criterios de exclusión

Periodo de prueba con placebo

Periodo de prueba con tratamiento

Estrategias de “enriquecimiento”

Razón entre pacientes aleatorizados y pacientes elegibles no aleatorizados

Proporción de pacientes que rechazaron la aleatorización

 

Características de los pacientes aleatorizados:

 

Características basales

Raza

Uniformidad de la patología subyacente

Estadio en la historia natural de la enfermedad

Gravedad de la enfermedad

Comorbilidad

Riesgo absoluto de eventos en el grupo control
 

Diferencias entre el protocolo del ensayo y la práctica clínica habitual:

 

Intervención experimental

Cronología del tratamiento

Adecuación del tratamiento del grupo control

Tratamientos prohibidos

Avances terapéuticos o diagnósticos desde que se realizó el ensayo
 

Medidas del desenlace y seguimiento:

 

Relevancia clínica de los desenlaces sustitutivos

Relevancia, validez y reproducibilidad de las escalas complejas

Efecto de la intervención sobre los componentes individuales de los desenlaces compuestos

Identificación de quiénes midieron el desenlace

Uso de desenlaces centrados en el paciente

Frecuencia del seguimiento

Adecuación de la duración del seguimiento
 

Efectos adversos del tratamiento:

 

Exhaustividad  de la notificación de efectos adversos

Tasas de interrupción del tratamiento

Selección de centros/clínicos en función de habilidades/experiencia

Exclusión de pacientes de alto riesgo de efectos adversos

Exclusión de pacientes con efectos adversos durante el periodo de prueba

Intensidad de los procedimientos de seguridad del ensayo
 

De acuerdo con estas guías, un primer aspecto a considerar es el ámbito en el que se ha realizado el ECA. Por ejemplo, en estudio PURSUIT [2] la efectividad del eptifibátido fue muy diferente en las 4 regiones geográficas analizadas, de forma paralela a la prevalencia de intervencionismo coronario.

La selección de pacientes es un importante determinante de la validez externa del estudio. Por ejemplo, la tradicional exclusión de las mujeres o los ancianos de los ECA sobre intervencionismo coronario dificulta la extrapolación de los resultados a estos grupos de pacientes. De igual forma, algunos ECA incorporan un periodo de prueba (run-in) para seleccionar a los pacientes cumplidores y excluir a los pacientes con efectos adversos. Por ejemplo, dos ensayos de carvedilol en la insuficiencia cardiaca crónica excluyeron un 6-8% de los pacientes por efectos adversos durante el periodo de prueba [3]. Aunque este periodo de prueba está plenamente justificado en la mayoría de los casos, la extrapolación mecánica de sus resultados puede contribuir a sobreestimar la efectividad del tratamiento y a subestimar el riesgo de efectos adversos en la práctica clínica real.

Aunque no comprometen la validez interna del ECA, las exclusiones pre-aleatorización de pacientes inicialmente elegibles pueden condicionar seriamente la validez externa. La tabla de características basales de los pacientes (habitualmente la tabla 1 o 2 del artículo) puede dar pistas útiles para identificar el tipo de pacientes incluido en el ECA, pero no es suficiente. El propio Rothwell [1] cita 2 ensayos en prevención secundaria del ictus (SPIRIT y EAFT), con características basales similares pero con un riesgo de hemorragia intracraneal 19 veces mayor en uno de ellos.

Las diferencias entre el protocolo del ensayo y la práctica clínica habitual (manejo pre-tratamiento, prohibición de ciertos fármacos, etc.), constituyen una clara limitación de la validez externa del ensayo. Por ejemplo, la mayoría de los ECA sobre efectividad y seguridad de los inhibidores IIb/IIIa en el síndrome coronario agudo utilizan un grupo control con placebo. En cambio, en la práctica clínica actual, estos fármacos se utilizan asociados a clopidogrel, una situación en la que la efectividad y  el riesgo de hemorragias podrían ser muy distintos a las referidas en los ensayos.

La forma de medir el desenlace clínico puede ser un determinante de la validez externa del ensayo. Por ejemplo, el uso de desenlaces combinados (del tipo de “muerte o infarto no letal”) puede dificultar la extrapolación de los resultados, sobre todo si el efecto del tratamiento sobre los componentes individuales del desenlace no es uniforme [4, 5].

Por último, Rothwell [1] advierte del riesgo de subestimar los efectos adversos del tratamiento debido a la exclusión de los pacientes con alto riesgo de padecerlos (por ejemplo, la exclusión de pacientes con riesgo hemorrágico alto en todos los ECA con antagonistas IIb/IIIa).

El problema de la validez externa de los ensayos va más allá de la simple clasificación de los ECA como explicativos o pragmáticos (ver tabla II) [6], y exige un compromiso entre validez interna y validez externa. Tal como ha señalado lúcidamente D. Sackett [7], los clínicos necesitan ECA convincentes (intervalo de confianza estrecho), y para ello es necesario maximizar la “señal” (reducción absoluta del riesgo) y disminuir el “ruido” (contaminación, bajo cumplimiento, etc.). Si, al objeto de obtener un ECA con resultados generalizables, se reclutan pacientes de bajo riesgo o poco cumplidores, el “ruido” introducido puede transformar un estudio convincente en un estudio no concluyente:

“Los clínicos de a pie no necesitan ‘generalizar’ los resultados del ECA a todos los pacientes, sino sólo ‘particularizar’ los resultados a sus pacientes individuales, y adaptar los resultados del ensayo (expresados como ‘número-necesario-a-tratar’ o NNT, que es la inversa de la reducción absoluta del riesgo) para ajustarlos al riesgo y la respuesta del paciente individual, las habilidades del cirujano local y las preferencias y expectativas del paciente” [7].

Tabla II. Características de los ensayos explicativos y pragmáticos
(tomado de Sackett [6])

Atributo Ensayo explicativo (eficacia) Ensayo pragmático (efectividad)

Naturaleza de la pregunta

¿Puede funcionar el tratamiento bajo circunstancias ideales (de riesgo, capacidad de respuesta y seguimiento)?

¿Funciona el tratamiento en las condiciones habituales?

 

Criterios de selección

Muy estrictos, limitados a pacientes de alto riesgo, respondedores y cumplidores

Todos los pacientes con la condición patológica estudiada

Pacientes posteriormente identificados como no elegibles Excluidos del análisis siempre que sea posible Generalmente incluidos en el análisis
Tratamiento Proporcionado por las mejores manos, con cuidadosa monitorización de dosis y efectos adversos Como en el tratamiento clínico habitual
Intensidad del seguimiento

Alta, con frecuentes revisiones

No mayor que en la práctica clínica habitual

Cumplimiento del paciente Cuidadosamente monitorizado con estrategias para mejorar/mantener el cumplimiento en todos los pacientes Monitorizado de forma discreta en lo posible, pero sin intervenciones para aumentarla

Adherencia del clínico al protocolo de estudio

 

Estrechamente monitorizada, con retroinformación de las tareas incompletas Poca o ninguna monitorización
Desenlaces clínicos de interés Restringido a aquellos que contestan a la pregunta biológica (o constituyen efectos adversos del tratamiento) Todos los efectos adversos, independientemente de sus causas
Duración del seguimiento de los participantes

Interrupción (“censura”) tan pronto como ocurre el evento de interés

Continúa hasta la muerte o el final del ensayo (cualquiera que ocurra primero)

Elegibilidad de eventos para el análisis del beneficio. Grupo restringido de desenlaces, con exclusión de los que ocurren antes de iniciar el tratamiento o después de que éste se haya abandonado o contaminado. Todos los desenlaces desde el momento de la asignación, hasta el tratamiento y la finalización del ensayo.

Estos comentarios remiten a las clásicas guías para decidir sobre la aplicabilidad de la evidencia científica (tabla III) [8, 9]. El primer paso consiste en evaluar la validez interna y la relevancia del estudio. Si el estudio no es suficientemente válido (ensayo excesivamente sesgado), el beneficio del tratamiento es escaso (NNT excesivamente elevado)  o el estudio no incluye desenlaces clínicos relevantes para el paciente, entonces no tiene sentido plantearse la aplicabilidad de esos resultados. Aún en el caso de que se cumplan los requisitos anteriores, es muy improbable que el paciente individual esté adecuadamente representado por el paciente promedio del ensayo clínico. En este punto, la clave es discernir  si el paciente individual es demasiado diferente del paciente tipo del ensayo (en cuyo caso los resultados del ECA no son aplicables) o sólo algo diferente (en cuyo caso hay que ajustar individualemente el NNT). El artículo de Rothwell [1] puede ser de gran utilidad para averiguarlo.

Tabla III. La evidencia de este ensayo válido y relevante ¿es aplicable a mi enfermo? (tomado de Straus y col. [9])

 
  1. ¿El paciente es tan diferente de los incluidos en el ensayo que sus resultados no se pueden aplicar?

  2. ¿El tratamiento es factible en nuestro ámbito?

  3. ¿Cuáles son los potenciales beneficios y riesgos del tratamiento en nuestro enfermo?

  4. ¿Cuáles son los valores y expectativas del paciente respecto a los desenlaces clínicos y respecto al tratamiento?

Enlaces:

  1. Rothwell PM. Factors that can affect the external validity of randomised controlled trials. PLoS Clin Trials 2006; 1: e9. DOI: 10.1371. [HTML] [PDF 715 Kb]

  2. The PURSUIT Trial investigators. Inhibition of platelet glycoprotein IIb/IIIa with eptifibatide in patients with acute coronary syndromes. N Engl J Med 1998; 339: 436-443. [Resumen] [Artículos relacionados]

  3. Rothwell PM. External validity of randomised controlled trials: "to whom do the results of this trial apply?". Lancet 2005; 365: 82-93.[Resumen] [Artículos relacionados]

  4. Freemantle N, Calvert M, Wood J, Eastaugh J, Griffin C. Composite outcomes in randomized trials: greater precision but with greater uncertainty? JAMA 2003; 289: 2554-2559.[Resumen] [Artículos relacionados]

  5. Latour J. Sobre el uso de resultados agregados en los ensayos clínicos. REMI 2002; 2 (5): E10. [Texto completo]

  6. Sackett DL. The principles behind the tactics of performing therapeutic trials. In: Haynes RB, Sackett DL, Guyatt GH, Tugwell P, editors. Clinical Epidemiology. How to do clinical practice research. Philadelphia: Lippincott; 2006. p. 173-243.

  7. Sackett DL. Why randomized controlled trials fail but needn't: 2. Failure to employ physiological statistics, or the only formula a clinician-trialist is ever likely to need (or understand!). CMAJ 2001; 165: 1226-1237.[Resumen] [Artículos relacionados] [HTML]

  8. McAlister FA, Straus SE, Guyatt GH, Haynes RB. Users' guides to the medical literature: XX. Integrating research evidence with the care of the individual patient. Evidence-Based Medicine Working Group. JAMA 2000; 283: 2829-2836. [Resumen] [Artículos relacionados]

  9. Straus SE, Richardson WS, Glasziou P, Haynes RB. Therapy. In: Straus SE, Richardson WS, Glasziou P, Haynes RB, editors. Evidence-Based Medicine. How to Practice and teach EBM. Elsevier; 2005. p. 115-175.

Jaime Latour Pérez
Hospital General Universitario de Elche
©REMI, http://remi.uninet.edu. Junio 2006.

Palabras clave: Ensayo clínico aleatorizado, Validez externa, Validez interna.

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última modificación: 01/07/2007